近期，由 H. Jack West 博士总结的 EGFR 突变阳性肺癌患者的一线 TKI 选择发表于 Medscape 杂志。
EGFR TKIs 试验的疗效瓶颈
TKI 抑制剂广泛用于人表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的肺癌患者，在过去的 6 年内，已有大量的临床试验比较不同的一线或二线口服 TKI 抑制剂联合传统铂类化疗的优势。这些试验的结果往往令人振奋，像吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼至少都能带来无疾病生存期（DFS）、客观反应率（ORR）获益。
直到 LUX-Lung 3（LL3）和 LUX-Lung 6（LL6）试验（比较阿法替尼 和 化疗对 EGFR 突变阳性患者的疗效），也都未能达到总生存期（OS）的改善，其改善仅见于 19 外显子缺失的患者。
那么阿法替尼的 OS 获益是否仅限于此药，还是说吉非替尼、厄洛替尼研究的样本量更小（一般在疗效差异比较明显时即停药）或更可能是从化疗组交互到 TKI 治疗组，亦或是其它的原因，目前为止仍是个疑问。
LUX-Lung 7（LL7）试验探秘 EGFR TKIs 之间的优势
为了解疑，并排除各临床试验的干扰。他们认为真正能回答各类 EGFR TKI 抑制剂的差异是一项用一种 EGFR TKI 与其他药进行疗效比较的随机试验。现在，他们已拿到符合此要求的初步结果：LUX-Lung 7（LL7）试验。
LUX-Lung 7（LL7）临床Ⅱ期试验筛查 571 位来自亚洲、欧洲、加拿大、澳大利亚的患者，其中，有 319 例为目前未接受治疗的 EGFR 突变阳性的进展期非小细胞肺癌（NSCLC），给予阿法替尼 40 mg/d 口服或吉非替尼 150 mg/d 口服；首要终点是 PFS、至治疗失败的时间（TTF）、ORR。
LUX-Lung 7 试验结果
近 2/3 的患者从不吸烟，58% 为 19 外显子缺失，42% 存在 L858R 替换，其中近 60% 为亚洲人群。 Keunchil Park 在亚洲的 ESMO 上报道了此实验的早期数据，并揭示了显著的 PFS 获益（阿法替尼比吉非替尼为 11.0 月比 10.9 月），但是，获益常发生在达到中位 PFS 后进展的患者。24 月后的 PFS 地标性分析为：阿法替尼比吉非替尼 18% 比 8% (P = 0.0184)。
需要标注的是：所有的亚组，不管是 EGFR 特异性突变，还是患者体能状态评分、性别、种族、吸烟史，阿法替尼组的 PFS 都很相近。
另外，值得人们关注的是阿法替尼的毒副反应限制了其广泛应用，LL7 的试验数据显示：阿法替尼组药物相关性严重副作用（AEs）较明显（10.6% 比 4.4%），但是吉非替尼对肝功能影响大。详见下图：
不良反应 | 阿法替尼 比 吉非替尼 | |
腹泻 | 所有分级 | 90% 比 61% |
3 级 | 11.9% 比 1.3% | |
胃炎 | 所有分级 | 64.4% 比 23.9% |
3 级 | 4.4% 比 0% | |
肝功能损伤 | 所有分级 | 9.4% 比 23.9% |
ALT 升高达 3 级 | 0% 比 0% | |
AEs 相关性事件 | 剂量减轻 | 41.9% 比 1.9% |
停药 | 均为 6.3% | |
这些临床试验数据暗含了什么？
对于作者，关键发现值得争论的是 EGFR 阳性突变患者使用两种 EGFR TKIs 之间的临床显著差异，不管是多个研究终点、还是试验中定义的亚组分析都显示了实际的获益。此外，尽管阿法替尼相关性毒副作用比较严重，但是两组因严重副反应导致停药的机率是相同的。
但是，在没有生存获益的情况下，能否因为阿法替尼显示的时间限制性终点的微弱效益，还有它颇有争议的副反应，就能让我们做出阿法替尼现在是 EGFR TKI 的选择？
JO25567 临床试验
还有人有这样的疑虑，目前只得出阿法替尼优于吉非替尼的结论，但是，对于厄洛替尼呢？这似乎会让人们猜测厄洛替尼也会有同样的比较试验。很明显，JO25567 临床试验也未能让 EGFR 突变阳性的患者转为厄洛替尼/贝伐单抗的治疗。
JO25567 实验比较厄洛替尼单药与厄洛替尼/贝伐单抗两药联合的疗效，结果显示联合组有明显的 PFS 改善，但是 OS 相似且无改善。尽管 LL7 临床试验很大，但作者认为厄洛替尼/贝伐单抗联合的结果要比 EGFR TKI 单药更令人注目。
结论
总而言之，这些发现令人思索。抛开生存显著获益及药物的耐受性、花费等问题，临床医师仍可根据个体化治疗进行药物选择。希望主要研究终点 OS 的数据日趋成熟，以便带来更好的选择。与此同时，第三代 EGFR TKIs 也作为 EGFR 突变阳性患者的一线治疗方案列入研究。