LUX-Lung 7 :非小细胞肺癌二代 EGFR TKIs 脱颖而出

2016-02-29 16:42 来源:丁香园 作者:小邢爱知识
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近期,由 H. Jack West 博士总结的 EGFR 突变阳性肺癌患者的一线 TKI 选择发表于 Medscape 杂志。

EGFR TKIs 试验的疗效瓶颈

TKI 抑制剂广泛用于人表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的肺癌患者,在过去的 6 年内,已有大量的临床试验比较不同的一线或二线口服 TKI 抑制剂联合传统铂类化疗的优势。这些试验的结果往往令人振奋,像吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼至少都能带来无疾病生存期(DFS)、客观反应率(ORR)获益。

直到 LUX-Lung 3(LL3)和 LUX-Lung 6(LL6)试验(比较阿法替尼 和 化疗对 EGFR 突变阳性患者的疗效),也都未能达到总生存期(OS)的改善,其改善仅见于 19 外显子缺失的患者。

那么阿法替尼的 OS 获益是否仅限于此药,还是说吉非替尼、厄洛替尼研究的样本量更小(一般在疗效差异比较明显时即停药)或更可能是从化疗组交互到 TKI 治疗组,亦或是其它的原因,目前为止仍是个疑问。

LUX-Lung 7(LL7)试验探秘 EGFR TKIs 之间的优势

为了解疑,并排除各临床试验的干扰。他们认为真正能回答各类 EGFR TKI 抑制剂的差异是一项用一种 EGFR TKI 与其他药进行疗效比较的随机试验。现在,他们已拿到符合此要求的初步结果:LUX-Lung 7(LL7)试验。

LUX-Lung 7(LL7)临床Ⅱ期试验筛查 571 位来自亚洲、欧洲、加拿大、澳大利亚的患者,其中,有 319 例为目前未接受治疗的 EGFR 突变阳性的进展期非小细胞肺癌(NSCLC),给予阿法替尼 40 mg/d 口服或吉非替尼 150 mg/d 口服;首要终点是 PFS、至治疗失败的时间(TTF)、ORR。

LUX-Lung 7 试验结果

近 2/3 的患者从不吸烟,58% 为 19 外显子缺失,42% 存在 L858R 替换,其中近 60% 为亚洲人群。 Keunchil Park 在亚洲的 ESMO 上报道了此实验的早期数据,并揭示了显著的 PFS 获益(阿法替尼比吉非替尼为 11.0 月比 10.9 月),但是,获益常发生在达到中位 PFS 后进展的患者。24 月后的 PFS 地标性分析为:阿法替尼比吉非替尼 18% 比 8% (P = 0.0184)。   

需要标注的是:所有的亚组,不管是 EGFR 特异性突变,还是患者体能状态评分、性别、种族、吸烟史,阿法替尼组的 PFS 都很相近。

另外,值得人们关注的是阿法替尼的毒副反应限制了其广泛应用,LL7 的试验数据显示:阿法替尼组药物相关性严重副作用(AEs)较明显(10.6% 比 4.4%),但是吉非替尼对肝功能影响大。详见下图:                                                                                                                                                              

不良反应

阿法替尼 比 吉非替尼

腹泻

所有分级

90% 比 61%

3 级

11.9% 比 1.3%

胃炎

所有分级

64.4% 比 23.9%

3 级

4.4% 比 0%

肝功能损伤

所有分级

9.4% 比 23.9%

ALT 升高达 3 级

0% 比 0%

AEs 相关性事件

剂量减轻

41.9% 比 1.9%

停药

均为 6.3%

这些临床试验数据暗含了什么?

对于作者,关键发现值得争论的是 EGFR 阳性突变患者使用两种 EGFR TKIs 之间的临床显著差异,不管是多个研究终点、还是试验中定义的亚组分析都显示了实际的获益。此外,尽管阿法替尼相关性毒副作用比较严重,但是两组因严重副反应导致停药的机率是相同的。

但是,在没有生存获益的情况下,能否因为阿法替尼显示的时间限制性终点的微弱效益,还有它颇有争议的副反应,就能让我们做出阿法替尼现在是 EGFR TKI 的选择?

JO25567 临床试验

还有人有这样的疑虑,目前只得出阿法替尼优于吉非替尼的结论,但是,对于厄洛替尼呢?这似乎会让人们猜测厄洛替尼也会有同样的比较试验。很明显,JO25567 临床试验也未能让 EGFR 突变阳性的患者转为厄洛替尼/贝伐单抗的治疗。

JO25567 实验比较厄洛替尼单药与厄洛替尼/贝伐单抗两药联合的疗效,结果显示联合组有明显的 PFS 改善,但是 OS 相似且无改善。尽管 LL7 临床试验很大,但作者认为厄洛替尼/贝伐单抗联合的结果要比 EGFR TKI 单药更令人注目。

结论

总而言之,这些发现令人思索。抛开生存显著获益及药物的耐受性、花费等问题,临床医师仍可根据个体化治疗进行药物选择。希望主要研究终点 OS 的数据日趋成熟,以便带来更好的选择。与此同时,第三代 EGFR TKIs 也作为 EGFR 突变阳性患者的一线治疗方案列入研究。

编辑: 张莹

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