间质性肺疾病（ILD）是发生在肺间质的一类疾病的总称，因属罕见病，诊断方面仍存在一些问题，特别是外科肺活检方面。因此来自美国西北大学的Rishi Raj等对ILD在外科肺活检方面遇到的问题及处理进行综述，这篇综述解答了临床医生在遇到间质性肺疾病进行肺活检问题上的疑虑，近期发表在CHEST杂志。
ILD发病率相对较低，我们对其临床表现及自然病程已有一定认知。ILD的诊断需要MDT诊断模式，可明显提高诊断准确率及最终确诊。这类病人需要临床医生及放射医生共同评估。当临床和影像资料不足时，临床医生需结合支气管肺泡灌洗、支气管镜或者肺活检结果，而肺活检可得到更多的信息。ILD诊疗应注重个体化。
问题一：仅有临床资料和影像学表现能否确诊ILD？
确诊ILD，全面的病史采集和体格检查最有价值。临床医生应关注相关症状的程度和时间变化、与ILD相关的前兆症状（特别是肺外表现）、肺疾病家族史及可致肺损伤物质暴露史。肺生理检查补充了病史和查体的不足，可对肺损伤定量分析，有量化标准来评估疾病进展及对治疗的反应。患者症状及体征时间变化，影像学进展或者稳定以及对干预性措施的反应均可纳入这一标准。
HRCT是诊断ILD的另一要素，所有疑诊ILD的患者均应进行HRCT。CT功能如连续薄层扫描和多平面重建十分重要。所有患者均需在呼气相和俯卧位进行扫描。并且确保患者吸气充分，扫描时必须屏气。对比患者早期影像资料与近期图像评估间质的病变过程。这种高质量的HRCT资料缩小了ILD的鉴别诊断范围。影像医生对ILD特征HRCT图像存在潜在学习曲线，胸部影像科医生更需要辨别细小的差异。HRCT对于临床医生诊断ILD同样不可或缺。
图 1 肺活检的作用
通过影像表现及病变范围，HRCT可预测基本组织学类型。以异常网状结构、蜂窝样改变及一些非特异性改变（广泛异常毛玻璃改变、多发微小结节、离散囊肿、弥漫马赛克样衰减或者空气滞留或者合并出现）为特点的外周及基底主要病变为普通型型间质性肺炎(UIP)。有典型影像表现的患者，且临床表现符合特发性间质性肺炎（IIP），临床上可诊断为特发性肺纤维化（IPF）无需进行肺活检。
图 2 UIP 的 HRCT 表现
若HRCT表现为非典型UIP时，为明确诊断需外科肺活检。当CT表现为典型UIP但没有蜂窝改变时，UIP的可能仍有80%，临床上高度怀疑IPF的患者，临床医生默认为组织学UIP诊断，特别是65岁以上患者。UIP需要与非特异性间质性肺炎（NSIP）和过敏性肺炎纤维化鉴别，但结节病，机化性肺炎（OP）被归入组织学UIP。UIP和NSIP很难鉴别，NSIP中的部分患者可能演变为UIP。
图 3 3A、3B 为可能的 UIP；3C、3D 为非典型 UIP；3E、3F 为过敏性肺炎
许多类型的ILD可经特异性HRCT确诊而无需SLB，包括结缔组织疾病相关的ILD（CTD-ILD）与一些存在时间特异性及临床用药、环境、职业暴露显著相关的ILD。当HRCT对于临床表现不典型或疾病发展与预期不符时，应考虑SLB。
问题2：临床表现及HRCT结合支气管检查及经支气管活检，何时情况下可确诊？
支气管活检常用于诊断结节病、铍中毒、肺泡蛋白沉积症、肿瘤淋巴转移或淋巴管肌瘤病。在少数过敏性肺炎患者中，TBBX结合临床背景和HRCT有确诊意义，但活检阳性率低。TBBX也可确诊隐源性机化性肺炎（COP）。支气管肺泡灌洗（BAL）细胞分类计数可辅助诊断嗜酸性肺炎或者提示淋巴细胞性肺泡灌洗液。在所有的情况下，疾病进展与初步诊断不同时，推荐进行SLB。
支气管活检无法对组织学UIP进行鉴别明确IPF诊断。UIP组织病理学特点为在正常与病变肺组织交替区域出现片状纤维化和微观蜂窝结构。只有SLB才能获得足够的组织。一项IPF非盲研究中，高达1/3的TBBX出现成纤维细胞灶和蜂窝状UIP病理特征，TBBX能否作为确诊IPF的金标准还需前瞻性研究。
图 4 UIP 病理表现
目前IPF共识中对没有UIP典型HRCT或者无法行HRCT或者选择不进行HRCT的患者，无法定论SLB的必要性。TBBX也许可提供有用的信息及诊断。
问题3：肺活检可以在急性呼吸衰竭和先前未诊断为ILD的病人中进行吗？
未确诊的ILD患者可能出现急性呼吸衰竭情况，包括急性发作前未发现的患者和已意识到由于各种原因评估被推迟的患者。
在呼吸衰竭患者绝大多数SLB来自ARDS患者或那些被免疫功能低下有肺浸润，感染和恶性肿瘤的患者。弥漫性肺转移的恶性肿瘤，通常TBBX可确诊。支气管肺泡灌洗对肺部感染具有高灵敏度和高特异性，功能与外科肺活检相当。
所有肺间质纤维化，包括IPF、CD-UIP相关NSIP或特发性NSIP、慢性过敏性肺炎、DIP和石棉肺均可能出现急性加重和呼吸衰竭。肺间质纤维化急性加重表现为弥漫性肺泡损伤或机化性肺炎，合并急性病变时诊断难度大。因此，一般不建议初诊ILD出现呼吸衰竭的患者进行SLB，因为发病率和死亡率很高，其他侵入性方法也要避免。以下情况除外：临床过程中可能出现的特殊情况，或者如果HRCT提示特殊的感染或恶性肿瘤如淋巴瘤不能由其他方法确诊的。
问题4：肺活检能否在结缔组织病相关性间质性肺疾病中进行。
HRCT用于预测现行组织病理学特征的能力也适用于CTD。UIP胸部HRCT的影像学预测RA相关的间质性肺疾病的组织病理学特征有着高度特异性（96%）。与IIP患者相比，CTD病人HRCT及临床表现与CTD一致性较低。尚未出现CTD-ILD使用组织病理学指导治疗的前瞻性研究；在回顾性队列研究中，免疫抑制治疗有效。当HRCT表现与CTD临床表现不一致或者不典型时，仍需SLB。
问题5：外科肺活检理想位置、数目、大小。
活检部位需要胸部HRCT引导。对于远离胸膜中央型的病变，TBBX可能优于SLB。避免对纤维化病变特别是蜂窝样改变区域进行活检，无诊断价值。活检的部位应集中在与明显病变处相邻的肺实质区域。先前文献不建议舌叶活检，但在最近研究中未被证实。
虽然没有前瞻性研究支持，一般认为活检标本需3x2x1cm大小。活检应该在2个或以上不同的肺叶取样。有前瞻性研究发现在大约25%的UIP患者，NSIP和UIP可存在不同的肺叶中。ILD患者活检标本常规无需送检微生物检测及培养物通常，使用指征需根据具体临床背景。
问题6：肺活检并发症及风险
2000-2011年间，美国选择性和非选择性SLB的患者平均住院死亡率分别为1.7％和16％。在单中心数据中，SLB后死亡率0％-70％，变化大。死因并非SLB。SLB后死亡率随特异性风险因素的影响;因此对于某一患者，SLB实际风险比平均死亡率更高或更低。
在一般情况下，伴有严重疾病和显著合并症的患者经SLB后死亡率增加。当患者伴有呼吸衰竭，严重或快速进展性疾病，临床显著合并症，恶性肿瘤和免疫抑制状态时，死亡率升高。
低氧使得并发症风险增加，且缺氧程度与预后不良、死亡率增加直接相关。呼吸衰竭、快速进展性疾病、IPF急性加重期、急性发作的IIP患者均处于死亡的高风险。显著肺动脉高压患者也是预后不良的因素。高龄并不是活检的禁忌症。SLB后并发症包括IPF或其他ILD的急性发作、气胸、持续漏气、血胸和入住ICU。并发症发生率与合并症多少及严重性以及患者的机能受限程度有关。
问题7：如何从肺活检的数据中得出最终的诊断？
由SLB得到的组织病理学结果必须与临床资料和HRCT相结合才能确诊。当根据临床资料和影像数据无法确诊时或者最终诊断并不是IPF时，组织学起决定作用。组织学上诊断的UIP有可能出现非UIP的CT表现。这种CT和组织学上的不一致性应审查，对可能的诊断进行鉴别，如过敏性肺炎。
图 5 A. 蜂窝状 NSIP 病理；B. 纤维化 NSIP 病理；C. 隐源性肺炎病理
但是，仅仅依靠外科肺活检组织病理学无法确诊。相同组织病理现象可以出现在各种的ILD的可以看出，而一些的ILD也可以有多种组织病理学类型。例如，CTD相关ILD，过敏性肺炎和药物诱发的ILD都可以表现为各种组织病理学类型包括弥漫性肺泡损伤，机化性肺炎，NSIP或UIP的特点。
当临床资料和HRCT表现不一致时，医生会根据组织病理学得出主观性的结论。因此临床医生，放射科医生和病理学家需要在交流和讨论现有临床、影像和病理资料基础上，才能得到最终诊断。现在这种多学科合作诊断被认为是金标准，是间质性肺疾病的诊断推荐标准。
SLB标本仍有10%无法确诊。有前瞻性研究表明，在ILD病例中有18％无法确诊。此外，尽管在技术上充分及多学科合作，但是固定的病理诊断模式是不可能的，因为实际的临床，影像或病理结果更为复杂。对于这些无法确诊的病人，综合考虑多种因素，只能提供最合适诊断。这类患者应密切追踪。
结论
对于疑似ILD病人，临床资料和HRCT胸部成像结合可能得以确诊而无需额外的评估。在临床和影像学资料基础上，加用BAL和TBBX可诊断一部分病人。在适当选择的患者中，SLB可提供其它诊断方法无法获得的诊断信息。然而，在临床表现为IIP的患者有典型UIP图像，或者结缔组织疾病相关的ILD（CTD-ILD）和一些时间上具有特定和临床用药显著，环境，职业，暴露相关的ILD患者则没有必要进行SLB。
对于急性呼吸衰竭和新诊断的纤维化ILD一般无益。严重缺氧，呼吸衰竭，免疫功能低下的状态，快速进展的疾病的患者，SLB会增加发病率和死亡率。利用现有临床、HRCT和SLB数据的多学科合作可明确诊断，但仍有少部分ILD患者无法诊断。