一向更新飞快的 NCCN 指南（2017 年 V3 版）对于晚期乳腺癌的内分泌治疗已经悄然更新，请看下图：
细心的读者会发现，相较于 2017 年 V2 版，同样的这个章节，在上版还是这样子的：
芳香化酶抑制剂（AI）、依西美坦、氟维司群大家都耳熟能详了，今天跟大家谈的是明星药 Palbociclib、Ribociclib 及 Abemacilib（姑且称之为「三布」），能否引领晚期乳腺癌的内分泌治疗进入「新时代」？
什么是 CDK4/6 抑制剂？
恶性肿瘤的特征之一就是肿瘤细胞失去控制而无限制性的自我复制增殖。细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。它首次由 Tim Hunt、Paul Nurse 和 Leland H.Hartwell 发现，并因此获得了 2001 年的诺贝尔生理学/医学奖。
CDK4/6 与细胞周期蛋白 D（cyclin D），可磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）继而释放转录因子 E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入 S 期。CDK4/6 抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从 G1 期进展到 S 期。在激素受体阳性（ER＋）乳腺癌中，CDK4/6 的过度活跃非常频繁。临床前数据表明，CDK4/6 和 ER 信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制 G1 期 ER+乳腺癌细胞的生长。
CDK4/6 抑制剂的临床研究
基础研究的突破能否转化为临床获益呢？科学家们总是孜孜以求。在 ClinicalTrials.gov 上，以「三布」为主联合氟维司群，AI 等的临床研究多达到数十项，涉及到的领域包括从晚期的解救治疗到早期的新辅助治疗等。最著名的当属 PALOMA 系列研究（关于 Palbociclib）、MONALESSA 研究（关于 Ribociclib）、MONARCH 研究（关于 Abemacilib）。
在 PAMOLA-3 研究中，帕布联合来曲唑较安慰剂加来曲唑的 PFS 延长了 10.3 个月（24.8 个月对比 14.5 个月，P<0.00001）；而 MONALESSA-2 研究则比较的是 Rib 加来曲唑和单用来曲唑的疗效，结果如出一辙，PFS 分别为 25.3 个月对比 14.7 个月。
不甘落后的 Ab 在 MONARCH-3 的中期分析中同样显示出骄人的成绩。Ab 加 AI 一线治疗的 PFS 在还没有达到的情况下已经远远超出对照组的 14.7 个月（p<0.000021）。2015 年 2 月，美国 FDA 根据一项发表在 2015 年 Lancet Oncology（PubMed：25524798）上的 PALOMA-1 研究的结果批准了 Palbociclib 联合来曲唑在激素受体阳性、Her-2 阴性的晚期晚期乳腺癌的一线治疗。
从此，CDK4/6 抑制剂才能在晚期乳腺癌的治疗中脱颖而出，而迅速被写进 NCCN 指南，改变各国的临床实践。
「三布」可否有临床获益的 Biomarker？
肿瘤的治疗进入精准医疗时代。针对特定的人群使用特定药物是精准医疗的标志，也是药物经济学的必然要求。分子分型是精准医疗的前提。进一步认识 CDK4/6 抑制剂可以使哪一部分人群获益是未来临床的方向。
遗憾的是，除了激素受体阳性外，到目前为止，似乎还没有一个 biomaker 可以预测 CDK4/6 抑制剂的临床获益人群。换句话说，目前还没有找到类似 EGFR 突变对 TKI 的疗效一样的分子标记物。相信随着未来研究的进一步深入，一定会找到筛选获益人群的靶标，从而达到既提高临床疗效，又避免药物浪费，减少药物副反应的目的。
参考文献：
1.NCCN 临床实践指南：乳腺癌（2017.V3）
2.NCCN 临床实践指南：乳腺癌（2017.V2）
3. Ciara C O’sullivan* Overcoming Endocrine Resistance in Hormone-Receptor Positive Advanced Breast Cancer-The Emerging Role of CDK4/6 Inhibitors Int J Cancer Clin Res. 2015 ; 2(4): .
本文作者：湖南省第二人民医院肿瘤科 任斗