CSCO 2018 | 程颖教授:晚期 NSCLC 患者高 TMB 人群治疗新选择: 纳武利尤单抗+伊匹木单抗

2018-11-08 16:13 来源:丁香园 作者:程颖
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程颖教授

CheckMate 227 是一项开放性、随机对照的 III 期临床研究,此次大会中报道的是高肿瘤突变负荷(TMB),也就是 TMB ≥ 10 mut/Mb 人群,应用纳武利尤单抗+伊匹木单抗和含铂化疗对比的结果,研究分析了 299 例这样的人群,两组的中位 PFS 分别为 7.2 个月和 5.4 个月,免疫治疗组的 PFS 较化疗组延长了近 2 个月,1 年的 PFS 率更是达到了 43%,是化疗组的 3 倍多,并且无论 PD-L1 表达如何,纳武利尤单抗+伊匹木单抗组均较化疗组患者的 PFS 获益更多。

除此之外,纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的 ORR 达到了 45.3%,是化疗组的 1.5 倍,而 1 年 DOR 率更是达到了 68%,是化疗组的近 3 倍;本次大会报道了患者报告结局结果,即应用 LCSS ASBI 和治疗中的 EQ-5D VAS 量表,从病人的自身感受进行评估,结果我们也看到纳武利尤单抗+伊匹木单抗组患者的症状和整体健康状态都得到了快速、持久且具有临床意义的改善,并且症状的恶化时间延迟,患者的生活质量明显优于化疗组,并且 IO+IO 联合治疗组的治疗相关不良事件发生率较低,导致停药的治疗相关 AE,IO+IO 治疗组稍高于化疗组,主要毒性反应包括皮疹、腹泻、疲乏和内分泌等免疫相关副反应,但总体上看纳武利尤单抗+伊匹木单抗安全性良好,大部分免疫相关事件中位恢复时间小于 10 周。

上述结果提示,在 EGFR 及 ALK 等驱动基因阴性的晚期 NSCLC 一线治疗的选择上,除了单纯化疗、化疗联合抗血管生成治疗外,纳武利尤单抗+伊匹木单抗是晚期 NSCLC 患者高 TMB 人群的一线治疗可能的新选择,并且 TMB 作为晚期 NSCLC 免疫治疗选择的标志物的地位进一步被巩固,但未来还需要对 TMB 的检测方法及 cutoff 值进行更多的探索,并且尝试前瞻性的根据不同 TMB 的检测结果进行免疫治疗的筛选,并期待相关的结果最终能改变临床实践。

TMB 发展前途光明,其检测道路略显曲折

在 Checkmate026 研究之后 TMB 成为备受关注的生物标志物, CheckMate012、 POPLAR、OAK 和 CheckMate227 等研究都发现在 TMB 作为探索性标志物分析时,高 TMB 与免疫治疗获益相关。但在临床实际应用过程中,TMB 的检测仍存在诸多问题,如检测标准并不一致,检测平台不统一,另外各种突变导致机体产生新抗原的情况也不尽相同,应用 TMB 作为标志物仍需在临床研究中进一步验证。

此外,对于中国患者来说 TMB 的检测周期比较长,经济成本高也是影响临床广泛应用的重要问题。因此在 2018 年的 CSCO 原发性肺癌指南中我们根据专家推荐将 TMB 检测作为 3 级推荐,但需要采用涵盖 300 个基因以上的高通量二代测序(NGS)对肿瘤组织或血液检测肿瘤突变负荷。

面向精准联合治疗未来的赶考:NSCL 治疗模式趋向联合治疗

随着肺癌治疗进入精准治疗时代,NSCLC 的治疗模式发生巨变,分子靶向药物和免疫治疗成为新时代的主要治疗选择,联合治疗成为新趋势,主要包括有驱动基因突变病人的联合治疗和无驱动基因突变的联合治疗。在 EGFR 突变的患者中,TKI 联合化疗的 2 期研究 JMIT 和 NEJ005 中可以看到联合治疗的 PFS 可以与三代 TKI 一线治疗的 PFS 媲美,ORR 具有优势,OS 有延长的趋势,在今年公布的 3 期研究 NEJ009 中,再次证实了 TKI+化疗在改善 PFS 和 ORR 的优势,并且获得了 OS 的改善,联合治疗组的中位 OS 达到了 52.2 个月,目前三代 TKI 联合化疗的临床研究也正在进行中。此外,联合抗血管生成药物的 JO25567 和 NEJ026 研究证实 A+T 一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 获得 PFS 改善。

对于没有驱动基因突变的患者,免疫靶向药物已经成为治疗新选择,Keynote407、Keynote189、Checkmate227 和 IMpower131 研究结果告诉我们与免疫单药相比,免疫+化疗有更高的客观缓解率,PFS 有更长的趋势;免疫靶向治疗联合抗血管治疗在晚期 NSCLC 处在早期阶段,二线以上治疗为主,疗效有待验证,在一线治疗的作用和优势人群还需探索;在免疫联合免疫的临床研究中,Checkmate012 和 Checkmate227 也证实 nivolumab 联合 ipilimumab 能够比单药获得更好的疗效和生存获益。

目前 NSCL 联合治疗的众多,虽然已经有部分治疗模式已经在临床中应用,但仍有许多问题需要探索,比如究竟哪种联合治疗方式最优?免疫联合治疗方式的标志物筛选,免疫联合不同化疗药物的疗效是否存在差异?影响免疫联合治疗应答的因素等等,仍需对肿瘤机制深入了解,进一步提供精准联合治疗的理论基础,实现针对适应人群的精准联合策略。

免疫疗法或成 SCLC 患者治疗新宠,未来可期

2018 年 8 月 17 日 BMS 宣布 FDA 批准 nivolumab 用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性小细胞肺癌,为近 20 年来首款获批的 SCLC 的新疗法,是 FDA 历史上首次批准的标准 SCLC 三线治疗方案, 成为 SCLC 治疗的突破口.

PD-1/PD-L1 抑制剂是目前 SCLC 免疫治疗研究最多的药物,研究果主要来自对复发 SCLC 的治疗,其中 CheckMate032 和 KeyNote158 是目前已公布结果中样本量最大的两项研究。CheckMate 032 研究比较了 Nivolumab 单药,不同剂量的 Nivolumab 联合 ipi 方案对复发 SCLC 的疗效,研究分为非随机队列和随机队列。

研究发现,在非选择的患者中,SCLC 能够从免疫治疗中取得持久获益,尤其是联合治疗获益更明显。在标志物的分析中,PD-L1 表达不能预测 nivo±ipi 治疗疗效;TMB 的状态与 nivo±ipi 疗效相关,高 TMB 的患者有更高的 ORR,获得 PFS,OS 的改善,尤其是联合治疗组。研究认为在高 TMB 的 SCLC 患者免疫联合治疗有最大的临床获益,TMB 是 SCLC 免疫治疗潜在的标志物。正是基于 CheckMate 032 研究的结果,2017 年 NCCN 指南将 Nivolumab±Ipilimumab 作为复发 SCLC 二线治疗新推荐,2018 年 FDA 批准治疗复发 SCLC,免疫治疗成为 SCLC 触手可及的治疗选择。

KEYNOTE-158 研究是 SCLC 免疫治疗中另一个样本量较大的研究,纳入标准治疗进展或者不能耐受的晚期 SCLC,在未经选择的患者中,Pembrolizumab 单药治疗复发 SCLC 获得持久疗效。KEYNOTE-158 研究选择 PD-L1 表达作为标志物,与阴性患者相比,PD-L1 阳性患者接受 Pembrolizumab 单药治疗有更高的 ORR(35.7% vs 6%),更长的 OS(14.9m vs 5.9m),提示 PD-L1 的表达能有效的富集 Pembrolizumab 在 SCLC 治疗中获益的人群。

今年是 SCLC 免疫治疗硕果累累的一年,WCLC 上即将公布 atezo 联合标准化疗一线治疗广泛期 SCLC 的 IMpower133(3 期)的研究结果,据悉该研究显示免疫联合化疗一线治疗有 PSF 和 OS 改善,这将是 SCLC 治疗史上的里程碑事件,免疫联合方案有望成为 SCLC 一线治疗的新选择。

另外针对 DLL3 的 CAR-T 和双特异性蛋白在 SCLC 领域的研究也已经开启,今年 WCLC 也将报告初步的结果,让我们静候佳音。

编辑: 张宇萱

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