随着人口老龄化、吸烟以及空气污染等众多因素影响，慢性阻塞性肺疾病（COPD，又称慢阻肺）近年来在我国的发病率逐年上升 [1]，且已成为死亡率排名第 4 的疾病。慢阻肺患者每年发生约 0.5～3.5 次的急性加重，严重影响了 COPD 患者的生存质量以及预后情况，也是 COPD 患者的主要死亡原因之一 [2][3]。
因而，如何通过治疗降低 COPD 患者的急性加重风险始终是 COPD 临床研究的热点。在此我们有幸邀请到四川大学华西医院的呼吸内科主任文富强教授，带领我们一同了解关于急性加重预防的一些最新证据。
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ICS/LABA 和 LABA/LAMA 双联疗法用于 COPD 高风险患者治疗中的表现
这是对 IMPACT 研究的一项预设分析。IMPACT 研究 [4]是一项 III 期随机、双盲、平行组、多中心研究，旨在比较 ICS/LAMA/LABA 三联治疗（糠酸氟替卡松 / 乌美溴铵 / 维兰特罗，FF/UMEC/VI）与 ICS/LABA（糠酸氟替卡松 / 维兰特罗，FF/VI）和 LAMA/LABA（乌美溴铵 / 维兰特罗，UMEC/VI）两种双联治疗在年中重度急性加重率方面的疗效差异。受试者均为 CAT 评分 ≥ 10，既往 1 年至少 1 次急性加重病史的 COPD 患者。
这次介绍的数据分析旨在比较意向治疗人群（ITT）中 UMEC/VI 和 FF/VI 两组之间年急性加重率和至首次急性加重时间（TTF）的差异 [5]。根据基线数据中既往急性加重病史可发现，研究入组人群中约 70% 为 GOLD D 组分类，30% 为 B 组。
该项分析结果显示，ITT 人群中，过去 1 年内有 ≥ 2 次中度急性加重或 ≥ 1 次重度急性加重（GOLD D）的患者中，或使用三联疗法作为基线治疗的患者中，UMEC/VI 组年中重度急性加重率要显著高于 FF/VI 组，差异分别为 13%（p = 0.002），20%（p<0.001）和 20%（p<0.001）。
而至首次急性加重时间的分析显示，FF/VI 相比于 UMEC/VI，在意向治疗人群（ITT）及过去 1 年内有 ≥ 2 次中度急性加重或 ≥ 1 次重度急性加重史（GOLD D）的患者中，可更好地降低急性加重风险，然而差异未达到显著统计学意义。
ICS/LABA/LAMA 与 ICS/LABA、LABA/LAMA 双联治疗用于 COPD 高风险患者的疗效比较
另一项预设的 IMPACT 研究结果分析，进一步比较了三联疗法（FF/UMEC/VI）在不同亚组人群中，与 FF/VI 和 UMEC/VI 两种双联疗法的疗效 [6]。
研究结果发现，与 FF/VI 相比，三联疗法 FF/UMEC/VI 无论性别、心血管危险因素还是年龄分，急性加重率都有明显的下降（除年龄 ≤ 64 岁组）。而且，三联疗法对于不同急性加重病史的亚组疗效也均优于 ICS/LABA 组：既往 1 年内发生过 1 次急性加重的患者，FF/UMEC/VI 的急性加重率较 FF/VI 降低了 21% (p<0.001)；至少 2 次急性加重病史的患者，三联疗法的急性加重率较 FF/VI 双联疗法降低了 11% (p = 0.009)。
同样的，在三联疗法 FF/UMEC/VI 和双联疗法 UMEC/VI 的比较中，总体上无论性别、年龄还是心血管危险因素，急性加重率也均有明显的下降。而在既往 1 年内发生过 1 次或 2 次及以上急性加重的不同患者亚组中，FF/UMEC/VI 的表现也显著优于 UMEC/VI，分别降低了 20% (p<0.001) 和 28%(p<0.001)。
四川大学华西医院 呼吸内科主任 文富强教授点评：
11 月 7 日更新的 GOLD2019 对于稳定期治疗模式做了重大调整，并引入近期发表的新证据，本文介绍的 IMPACT 研究也在其中被多次引用。
总体而言，最大化地支气管扩张治疗，仍然是 COPD 管理的基石；对于急性加重高风险患者，特别是血嗜酸性粒细胞（EOS）较高、合并哮喘以及使用支气管扩张剂疗效欠佳的患者，ICS/LABA 可能是更为合适的治疗选择；同时，相当部分患者需要在 LAMA/LABA 基础上添加 ICS 治疗，以更好改善症状、减少未来的急性加重风险。
这些新证据的发布，为临床指导用药提供了更多参考信息。与之前纳入了超过 80% 只有一次急性加重的患者人群，比较双支气管扩张剂与 ICS/LABA 疗效的 FLAME 研究有所不同：从这次介绍的 IMPACT 研究的纳入人群特征来看，约 70% 符合 GOLD D 组分类标准。
而分析结果显示：在 D 组人群中，含有 ICS 的吸入治疗方案效果显著优于 LAMA/LABA 治疗，而 ICS/LAMA/LABA 三联治疗在所有亚组分析结果中均优于两种双联治疗，是进一步升级治疗的理想选择。在既往无重度急性加重史的低急性加重风险人群中，LAMA/LABA 和 ICS/LABA 两者疗效则无显著统计学差异。这一结果与 FLAME 研究结果也是保持一致的。
相信随着学科领域内新的证据不断涌现，临床医师们可以更好地认识不同治疗策略的价值，并得以在临床工作中为自己的患者选择合理的个体化治疗方案。
参考文献：
[1] Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet 2004;364:613–620.
[2] Wang C, Xu J, Yang L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study.Lancet. 2018 Apr 28;391(10131):1706-1717.
[3] Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418–1422.
[4] Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med. 2018;378:1671–1680.
[5] Lipson DA, Barnhart F, Boucot I, et al. ERS2018 PA4384
[6] Singh D, Barnhart F, Brealey N, et al. ERS2018 PA4383
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