抗新型病毒药:洛匹那韦、利托那韦及干扰素雾化使用「指引」

2020-01-30 23:15 来源:微信公众号 - gcplive 作者:药评中心公众号
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新型冠状病毒的传染性比预想的凶猛。

目前,国家卫健委推荐的抗病毒药有两种:洛匹那韦/利托那韦和α-干扰素。

所谓用药「指引」,原应为有明确的方向和坚实的基础,恰恰新型冠状病毒没有留给我们机会。那就只有在摸着石头过河的时候,尽可能的小心谨慎了。


【洛匹那韦利托那韦】

一、常用品种规格


二、注意事项

1、片剂

整片吞服。不受食物影响。不得咀嚼、掰开后服用,不建议压碎后管饲,否则 AUC 将分别下降 45% 及 47%。——如果管饲,注意调整剂量,密切监测不良反应。

2、口服溶液

口服,必须与食物同服。管饲患者可以选用口服溶液,但不得使用聚氨酯材质管道,可以使用 PVC 和硅胶管。辅料中含有乙醇(42.4%)和丙二醇(15.3%)。——可能与某些头孢菌素、甲硝唑、替硝唑合用时引起双硫仑样反应;——儿童用药过量可导致致死性的酒精或丙二醇中毒,使用口服溶液时须精确地计算剂量,必要时可用校准的剂量注射器给药。


三、用法用量(参考 HIV 治疗推荐)

1、片剂

每日二次。不推荐每日一次的给药方案:对病毒的持续抑制作用较弱,发生腹泻的风险会增加。不推荐用于 2 岁以下的儿童。


2、口服溶液

不推荐用于 6 个月以下的儿童。


四、特殊人群用药

1、孕妇及哺乳期妇女

目前资料显示无致畸性,无需调整剂量。避免使用口服液。


2、肾功能不全

洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率极低(<10%),因此肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力(98%~99%),因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。


3、肝功能不全

轻至中度肝功能不全不需调整剂量。重度肝功能不全缺乏推荐数据。


4、ECMO

1 月 22 日中午,武汉大学中南医院,用体外膜肺氧合(ECMO)成功救治了一名新型冠状病毒感染患者。洛匹那韦 ECMO 资料暂缺。使用 ECMO 时,文献建议利托那韦剂量由 100 mg,qd 增加至 100 mg,bid,更改后能维持较好的浓度范围。由于由群体药代动力学模型,会受建模人群基础特点影响,比如基础疾病等,而且该研究是在 HIV 患者中进行,是否适用于新型冠状病毒的感染患者中需要验证。洛匹那韦利托那韦脂溶性高,估计膜吸附性较高(无资料证实),理论上推测 ECMO 过程中可能被消耗,使用剂量可能需要增加。


5、CRRT(连续肾脏替代疗法)

缺乏资料。考虑本品脂溶性高,经 CYP450 代谢为主,经肾清除率极低(<10%),蛋白结合能力极高(98% 及 99%),理论上估计 CRRT 对其血药浓度影响很小,可能不需要增加剂量。


五、需监测的主要不良反应

最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯症和高胆固醇血症。新型冠状病毒感染可致死,但用药中仍需监测严重不良反应。


六、需关注的药物相互作用

洛匹那韦主要经 CYP3A4 代谢,利托那韦是 CYP3A4 抑制剂,洛匹那韦/利托那韦有广泛的相互作用。与重症患者治疗可能相关的相互作用:

其他可能的相互作用请咨询临床药师。


七、TDM

1、洛匹那韦/利托那韦

能够诱导自身代谢,而利托那韦可抑制 CYP3A 对洛匹那韦的代谢,从而使洛匹那韦保持更高的浓度而发挥药理作用,故推测与疗效相关的血药浓度监测,只需要监测洛匹那韦。


2、洛匹那韦

谷浓度低于 1 mg/ml 与治疗病毒失败有关,峰浓度高于 8.2 mg/ml 与不良反应有关。


3、利托那韦

研究发现高浓度与神经与胃肠道不良反应有关,未表明有有效浓度。


【α-干扰素雾化】

一、药物品种规格


二、用法用量

国家卫健委发布的诊疗方案第三版推荐:INFa 成人每次 500 万 IU,加入灭菌注射用水 2 ml,每日 2 次。考虑到雾化吸入的完全性,可以将 500 万单位 INF 加至 2-4 ml 液体中,直至雾化完全。可使用射流式雾化器(也叫空气压缩雾化器)或振动筛孔雾化器雾化;如采用氧气驱动雾化,调整氧流量至 6-8L/min。考虑到 INF 为基因重组蛋白,对热不稳定,不建议采用超声雾化。


三、禁忌症

雾化吸入的药物在分子量、PH、组织渗透性等理化性质上的要求与注射剂不同。INF 为基因重组蛋白,分子量 2-16 万,从理论上推测雾化给药后经肺部吸收的剂量非常低。有研究显示,与皮下注射相比,INF-a2b 注射剂雾化给药的相对生物利用度不到 1%。雾化给药的禁忌症可参考资料缺乏,基于皮下注射给药的资料下述人群为禁忌使用。考虑到雾化给药的生物利用度低,加上现有有效的抗病毒药物可选择种类缺乏,因此,在必要情况下,该类特殊人群如需要使用 INF 雾化,可考虑在严密监护下进行,但对 INF 及辅料过敏的患者除外。1、未控制的自身免疫性疾病患者禁用。2、患有严重心脏疾病,失代偿性肝病、肾功能不全(CrCL<50 ml/min),骨髓功能不正常者禁用。3、癫痫及中枢神经系统功能损伤者禁用。4、孕妇禁用。


四、需要监测的不良反应

除过敏反应外,药品的不良反应通常与体内血药浓度有关。以下是基于皮下注射给药的资料,雾化吸入给药仅供参考。

1、对甲状腺功能有影响,可导致甲减或甲亢;

2、有骨髓毒性,需严格监测血象。

3、可引起心律失常、心肌梗死、心肌病,对于有心梗或心律失常的患者尤其需要监护。

4、有致死性肝毒性报道,以及导致慢乙肝、丙肝恶化。


五、干扰素其他抗病毒研究

1、2003 年一项针对 SARS 患者的开放性研究显示,INF-a1 联合大剂量甲强龙,可以更快的改善患者的氧饱和度和肺部影像学。

2、JCinatl 在从临床分离的 SARS 冠状病毒株体外给药研究中发现,β-干扰素优于α-干扰素和γ-干扰素,使用的β-干扰素为 Betaferon[interferon-1b],Schering,Berli。研究结果见下表

3、国内有一些小范围的临床研究,在小儿急性毛细支气管炎(呼吸道和胞病毒)、病毒性肺炎(含流感病毒及冠状病毒)、手足口病(肠道病毒)等患儿,雾化 INFα1b 或者 INFα2b 对改善临床症状、缩短病程可能有效,而且安全性和耐受性可。


参考文献:

1.   洛匹那韦利托那韦片说明书.AbbVieDeutschlandGmbH&Co.KG.(修订日期 2017.07.07).

2. 洛匹那韦/利托那韦口服液体说明书. AbbVieInc.(修订日期 2017.04.28).

3.Pediatric & Neonatal Dosage Handbook 25thEdition.p1243-1247.

4.   Pharmacokinetics ofLopinavir/Ritonavir Crushed versus Whole Tabletsin Children.J Acquir Immune Defic Syndr.2011 December 1; 58(4): 385–391. doi:10.1097/QAI.0b013e318232b057. JAcquir Immune Defic Syndr. 2011December 1; 58(4): 385–391.doi:10.1097/QAI.0b013e318232b057.

5.   The effect of veno-venousECMO on the pharmacokinetics of Ritonavir, Darunavir,Tenofovir and Lamivudine doi:10.1016/j.jcrc.2017.03.010

6.   The relationship betweenritonavir plasma levels and side-effects: Implications for therapeutic drugmonitoring.AIDS1999;13(15):2083-2089.

7.   Therapeutic Drug Monitoringof Lopinavir in HIV-infected Children on Second-line Antiretroviral Therapy in Asia.Ther Drug Monit2016;38(6):791–79

8.   Therapeutic drug monitoringof boosted PIs in HIV-positive patients: undetectable plasma concentrations andrisk of virological failure. J Antimicrob Chemother 2017; 72:1741–1744

9.   Lopinavir serumconcentrations of critically ill infants: a pharmacokinetic investigation inSouth Africa. Medical Microbiology and Immunology 2018;207(5-6):339-343.

10.   An appraisal ofantiretroviral drugs in hemodialysis.Kidney International 2001;60:821-830.

11.   Interferon alfacon-1 pluscorticosteroids in severe respiratory syndrome. JAMA, 2003,29(24):3222-28

12.Treatment ofSARS with human interferons. Lancet 2003; 362:293–94

13. 中华医学会临床药学分会《雾化吸入疗法合理用药专家共识》编写组. 雾化吸入疗法合理用药专家共识 (2019 年版)[J]. 医药导报,2019(2):135-146.

14.α干扰素雾化吸入的临床研究进展. 国际儿科学杂志,2018,45(5):352

来源:江苏省人民医院临床药学

作者:罗璨,胡静,周颖,余敏,吴迪


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编辑: 黄建琴

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