出生在夏威夷的亨利，40 岁，是一名勤劳的渔民。繁重的劳作让他不堪重负，这几个月来，他时常感到胸口疼痛。在家人的劝说下，他来到了医院就诊，当地知名的心血管病专家马克接诊了他。
马克发现，亨利的冠状动脉已经严重堵塞，并在不久后为他做了 PCI 手术。马克叮嘱亨利出院后不要再出海打渔，并且一定要坚持服用 75 mg/天的氯吡格雷。
亨利严格按照医嘱作息和服药，但不幸的是，三个月后亨利突发胸口剧烈疼痛，救护车来得很快，但亨利没能坚持到医院便去世了。
尸检结果显示，亨利曾经安放支架的动脉又完全堵塞了，他日常服用的正常剂量的氯吡格雷基本上宣告「无效」。
夏威夷检察院向制药商提起公诉，控诉药厂并未告知该药潜在「无效」风险，市民支付药费却无法从中获益。
上述病例也许只是个例，但却由此引申出一个问题 —— 氯吡格雷用药前，是否有必要行基因检测？对患者预后又是否有显著影响？下面就对此问题进行梳理。
双联抗血小板治疗（DAPT）是处理急性冠脉综合征（ACS）或冠脉介入治疗（PCI）患者的关键环节。P2Y12 受体拮抗剂氯吡格雷自 1998 年问世以来，因其较好的疗效、相对较低的出血风险及与新型 P2Y12 抑制剂相比较低的费用，在临床中得到广泛应用。
但由于氯吡格雷系无活性的前体药物，其口服后的吸收和代谢受到体内不同生物酶系的影响，因此当氯吡格雷的吸收和代谢通路相关基因发生变异后，不同个体对药效的反应便出现各种差异。
这种抗血小板治疗时的血小板活性抑制不充分被称为血小板高反应性（High on-treatment platelet reactivity，HTPR）。
CYP2C19 是氯吡格雷转化为活性代谢产物中的关键酶，它在很大程度上决定了不同患者间氯吡格雷疗效的差异情况，也是目前国内外研究最多的酶。
CYP2C19*1 是编码正常代谢酶活性的基因，而携带 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 基因的个体对氯吡格雷的代谢水平较低；
野生型 CYP2C19*1/*1 为正常快代谢型，CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3 为中间代谢型，CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3 为慢代谢型¹。
在亚洲人群中，几乎 99% 的氯吡格雷代谢较弱者 CYP2C19 突变的等位基因是 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3²。（▲▼上下滑动查看全部内容）
常规剂量的氯吡格雷在中间代谢型和慢代谢型的患者出现血小板高反应性可导致血栓形成的风险大大增加。
在当前精准医学的推动下，对患者进行氯吡格雷代谢相关基因检测已经逐渐成熟，「精准」地发现「氯吡格雷抵抗」患者并调整临床用药方案似乎已经顺理成章。
然而随着研究的深入，现发现基因型检测结果与临床实践中的疗效和出血风险并不完全一致。
当前诸多研究分析了应用氯吡格雷的患者其 CYP2C19 功能缺失等位基因与临床结局的相关性联系³⁻⁶。这些研究被总结到两个主要的 Meta 分析当中，合并统计量后却得出了跟预计大相径庭的结论⁷⁻⁸。
一个是纳入 9685 例患者（55% 为 ACS）、以 PCI 人群（占 91%）为主要观察对象的 Meta 分析，接受氯吡格雷治疗后，携带功能缺失等位基因的患者 MACE 事件的发生率明显升高⁸；
随后，另一项评估了 42016 例患者的 Meta 分析结果却显示，基因型与患者心血管事件的发生无明显的相关性⁷。
两项研究得出不同结论的原因在于：
① 这些研究并没有在用药前就进行基因型的检测，用药的决策也不是基于基因检测结果，因此其结论有偏倚。而且，有的研究只在一个亚组中而不是对所有用药人群采集了 DNA 进行了药物遗传学分析；
② 由于缺乏随机化，服用氯吡格雷的 CYP2C19 功能缺失等位基因患者有很大比例合并糖尿病，中风和外周血管疾病，同时较服用替代抗血小板药物年龄更大，其结果同样会有偏倚。
（▲▼上下滑动查看全部内容）
由于目前没有前瞻性临床研究证据证实基于 CYP2C19 基因型改变抗血小板治疗方案可以改变患者结局，因此，新近的 ACC/AHA 指南和心血管造影及介入学会（SCAI）指南目前并不推荐在临床上接受 PCI 治疗的患者常规接受 CYP2C19 基因检测⁹⁻¹º。
那么在临床中我们具体应该怎么做？普遍采用新型 P2Y12 受体拮抗剂替代氯吡格雷是否可行？
1. 结合中国国情，不推荐对拟服用氯吡格雷的患者进行常规基因检测
目前大多数专家认为，血小板的粘附聚集以及抗血小板药物对血小板聚集的抑制作用受到诸多因素的共同影响，目前尚不能通过几个基因的检测结果就对药物疗效进行准确的预测。
结合我国目前的国情，常规的基因检测也会增加患者的经济负担。因此，尚不推荐对拟服用氯吡格雷的患者进行常规基因检测。
2. 临床用药需参照指南，灵活应变
针对在 DAPT 治疗中选用何种 P2Y12 受体拮抗剂，国内外的权威指南都已经做了明确的推荐，现阶段作为临床医生，需要按照指南推荐级别，结合每个患者个体的具体临床情况，筛选出最适合他们的 P2Y12 受体拮抗剂。
而针对开头的病例，也许规律随访，及时调整用药，才是避免悲剧发生的最正确方式。
责编：丽雅投稿：wangliya1@dxy.cn
参考文献：
1.Pereira NL, Rihal CS, So D, et al. Clopidogrel Pharmacogenetics [J].Circ Cardiovasc Inter, 2019 , 12(4): e007811.
2. Yin T, Miyata T. Pharmacogenetics of Clopidogrel: evidence and perspectives[J]. Thromb Res，2011，128（4）：307-316.
3. Shuldiner AR, O』Connell JR, Bliden KP, et al. Association of cytochrome p450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009;302:849–857.
4. Hulot J-S, Collet J-P, Cayla G, et al. CYP2C19 but not PON1 genetic variants influence clopidogrel pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical efficacy in post–myocardial infarction patients. Circ: Cardiovasc Interv. 2011;4:422–428.
5. Tiroch KA, Sibbing D, Koch W, et al. Protective effect of the CYP2C19 *17 polymorphism with increased activation of clopidogrel on cardiovascular events. Am Heart J. 2010;160:506–512.
6. Yamamoto K, Hokimoto S, Chitose T, et al. Impact of CYP2C19 polymorphism on residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease during antiplatelet therapy. J Cardiol. 2011;57:194–201.
7. Holmes MV, Perel P, Shah T, et al. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;306:2704–2714.
8. Mega JL, Simon T, Collet J, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: A meta-analysis. JAMA. 2010;304:1821–1830.
9. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation. 2011;124:2574–2609.
10. Writing Committee Members, Holmes DR, Dehmer GJ, Kaul S, et al. ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA「Boxed Warning」: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Circulation. 2010;122:537–557.
11. Gandhi S, Zile B, Tan MK, et al. Increased uptake of guideline-recommended oral antiplatelet therapy: insights from the Canadian Acute Coronary Syndrome Reflective. Can J Cardiol. 2014;30:1725–1731.
12. Karve AM, Seth M, Sharma M, et al. Contemporary use of ticagrelor in interventional practice (from Blue Cross Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium). Am J Cardiol. 2015;115:1502–1506.
13. Goodman SG, Nicolau JC, Requena G, et al. Longer-term oral antiplatelet use in stable post-myocardial infarction patients: Insights from the long Term rIsk, clinical manaGement and healthcare Resource utilization of stable coronary artery dISease (TIGRIS) observational study. Int J Cardiol. 2017;236:54–60.
14. Bergmeijer TO, Janssen PW, Schipper JC, et al. CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy in ST-segment elevation myocardial infarction patients-Rationale and design of the Patient Outcome after primary PCI (POPular) Genetics study. Am Heart J. 2014;168:16–22 e11.
15. Pereira NL, Weinshilboum RM. Cardiovascular pharmacogenomics and individualized drug therapy. Nat Rev Cardiol. 2009;6:632–638.
用药助手专业版会员免费体验机会来了！
用药助手专业版由专业医生、药师辅助研发，提供 6 万 + 药品信息、13000+ 临床指南查询服务，保障临床用药安全；此外，还有十余个专业功能辅助医生临床决策流程。
「疾病诊断」、「临床路径」为患者入院后提供标准诊疗流程和治疗方案；
「医学计算」、「医学检验」帮助医生全面解读患者检验结果；
「相互作用」、「配伍禁忌」、「感染用药」、「药物总论」为药物、手术治疗保驾护航；
「患者教育」依托丁香园长期建立的庞大的专业知识库，构建坚实医患信任关系。