今年 6 月 17 日，国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗用于 PD-L1 表达阳性 [综合阳性评分（CPS）≥ 10] 的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗，食管癌也继恶性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、III 期不可切除非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、晚期胃癌、尿路上皮细胞癌之后，成为国内第 9 个进入免疫治疗时代的肿瘤治疗领域。
世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）于 2018 年 9 月发布的《全球癌症报告》显示，中国食管癌的患病人数和死亡人数占全球一半以上。因为多数患者在初诊时已发展为局部晚期或转移性食管癌，所以五年生存率仅在 30% 左右。帕博利珠单抗（国内商品名「可瑞达®」，俗称「K 药」）在恶性黑色素瘤和晚期肺癌的长期随访研究结果已显示固定疗程的 K 药治疗可让一部分患者获得长期生存，五年生存率分别达到 40% 和 23.2%。
K 药获批治疗食管癌对于国内食管癌治疗的意义是什么？K 药为晚期肿瘤患者带来的长生存「奇迹」能否在食管癌治疗中重现？ K 药有无可能让那些不可手术的局部晚期或转移性食管癌患者获得手术切除的机会？
7 月 18 日，在主题为「食现 K 能 钥启新生」的帕博利珠单抗治疗食管癌适应证的全国上市会上。本平台就这些问题采访了交通大学附属上海胸科医院胸外科副主任、食管外科主任李志刚教授。
问：KEYNOTE-181 研究结果显示，K 药单药治疗亚洲和中国亚组人群带来的 OS 获益和死亡风险降低幅度都要比整体研究人群的更显著。 这其中的原因可能是什么？
李志刚教授：KEYNOTE-181 研究结果于 2019 年 ASCO-GI 大会首次发布，结果显示 K 药单药治疗带来明显 OS 获益趋势，在 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）人群中的获益更显著。如果仔细分析数据会发现，K 药治疗的获益人群以食管鳞癌为主，而不是腺癌。美国 FDA 也于 2019 年 7 月批准 K 药单药二线治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）的食管鳞癌。
与高加索人群食管癌以腺癌为主不同，中国 95% 以上的食管癌病理分型为食管鳞癌。K 药治疗食管鳞癌带来的获益更佳在 KEYNOTE-181 的亚洲和中国人群，尤其是 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）的食管鳞癌的数据分析结果中得到充分体现：
在整体人群中，相比化疗对照组，K 药组的中位 OS 提升了 2.7 个月，死亡风险降低 31%，而在亚洲和中国人群中，中位 OS 翻倍提升，分别延长了 6.5 个月和 6.7 个月，死亡风险分别降低了 48% 和 66%。
PD-L1 阳性（CPS≥10）
东西方食管癌在发病诱因，发病部位、病理分型等方面都有不同，K 药在 KEYNOTE-181 研究中所显示的对于亚洲和中国人群「偏好」的一个原因与入组的高比例食管鳞癌患者有关，其它因素则需要更多的基础和临床研究，但无疑对于中国的食管鳞癌患者来说，这是一个利好的消息。
问：未来免疫治疗会否成为术后复发转移食管鳞癌患者的二线标准治疗？
李志刚教授：我国 60-70% 初诊的食管癌患者已发展至局部晚期，目前结合新辅助治疗的外科治疗是局部晚期食管癌的核心治疗手段。虽然外科手术切除可为局部晚期患者带来 50% 左右的五年生存率，但仍然有 40%-50% 的患者在术后会出现复发转移，其中在一线标准化疗之后多会出现疾病进展或复发。KEYNOTE-181 研究结果明确显示，针对这些患者，尤其是那些 PD-L1 表达阳性的患者，K 药治疗可带来显著的 OS 获益。未来，以 K 药为代表的免疫治疗方案很可能成为这类患者的标准治疗，将为我国食管癌治疗带来根本性的改变。
问：除了术后复发转移患者，还有哪些患者可能是免疫治疗的潜在获益者？
李志刚教授：局部晚期食管癌患者在行手术切除前接受新辅助化疗或者放化疗在国内是一个标准的治疗。目前，经过放化疗后肿瘤本身病理完全应答率（pCR）率还是不错的，但是淋巴结的 pCR 率并不高。淋巴结的转移是食管癌术后高危复发的一个危险因素。
60% 食管癌初诊的病人都伴有淋巴结转移，其中局部晚期食管癌具有广泛的淋巴结转移的特点，主要表现为颈部淋巴结转移和纵隔淋巴结转移；有些也会伴随有腹腔淋巴结转移。放疗作为局部治疗往往作用有限，而且副反应会很大。但免疫治疗，尤其是免疫联合化疗对于这部分患者可能是一个潜在的更有效的治疗方案。当前有多个这方面的临床研究正在开展之中。
问：K 药联合化疗一线治疗复发或转移性食管鳞癌的 III 期临床研究 KEYNOTE-590 已于 2019 年 6 月完成入组，今年有望公布结果。如何看待免疫联合化疗在食管癌治疗中的未来应用空间？
李志刚教授：在目前的临床实践中，免疫联合化疗的新辅助治疗的效果不错，我院开展的研究显示，K 药联合化疗的 pCR 率达到 50%，与传统的单纯化疗新辅助治疗的 8～10%pCR 率相比，总体的治疗结果非常好。接受新辅助治疗的局部晚期食管鳞癌病人和 KEYNOTE-590 研究中接受免疫联合化疗一线治疗的病人一样都是初始病人。我相信免疫联合化疗未来在食管癌治疗中将占据非常重要的地位。期待 KEYNOTE-590 研究能给出一个令人满意的结果。