相关阅读：《2022年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗、管理及预防全球策》略更新要点解读（免费查看）
随着全球经济发展而伴随的环境恶化（空气污染等），以及人口老龄化的加剧，慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺、COPD）的患病人数进一步增加。目前，COPD 已成为全球三大致死疾病之一。减轻患者症状、降低未来急性加重的风险是 COPD 治疗的主要目标。
众所周知，支气管扩张剂和糖皮质激素是治疗 COPD 的常用药物。随着医学研究的不断发展，降低 COPD 急性加重次数的药物有了更多的选择，参考《慢阻肺诊断、治疗和预防全球倡议 GOLD》2022 的推荐 [1]，如图 1。
图 1 提示罗氟司特、长效大环内酯类、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、羧甲司坦、厄多司坦（红框处）均可用于降低 COPD 急性加重。
为何 GOLD 指南推荐这几种药物？看看最新研究怎么说
罗氟司特
中性粒细胞在 COPD 的急性加重过程发挥着重要作用。首先，中性粒细胞在体内蓄积、脱颗粒、释放活性氧、分泌趋化因子等导致肺内炎症反应。罗氟司特属于磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂，可抑制中性粒细胞参与的炎症反应，降低 COPD 的急性加重、改善患者的肺功能 [2]。
《柳叶刀》上有一篇关于罗氟司特缓解 COPD 症状、缩短 COPD 药物维持治疗时间的研究 [3]，如图 2 所示。
图 2
图 2-A 表示沙美特罗 + 罗氟司特、沙美特罗 + 安慰剂进行 24 周的试验，观察两组 COPD 患者依赖药物维持治疗的时间；图 2-B 表示噻托溴铵 + 罗氟司特、噻托溴铵 + 安慰剂在 24 周的时间窗中对治疗药物的依赖情况。
结果表明，沙美特罗 + 罗氟司特组对药物的依赖性低于沙美特罗 + 安慰剂组（图 2-A）。噻托溴铵 + 罗氟司特组对比噻托溴铵 + 安慰剂组（图 2-B），对治疗药物的依赖性小、停药时间更早；改善患者预后。
长效大环内酯类：阿奇霉素
阿奇霉素是长效大环内酯类，可抑制巨噬细胞和促炎性细胞因子的释放，具有抗炎和免疫调节的作用。一篇发布在《新英格兰杂志》的文章将入组的 COPD 随机分为阿奇霉素组（570 人，0.25 g/d）、安慰剂组（572 人），进行 1 年的随访。结果表明阿奇霉素组每位患者每年出现急性加重频率为 1.48 次，而安慰剂组为 1.83 次（P = 0.01）[4]。在中-重度 COPD（GOLD 分级：2 ~ 4 级）患者的治疗中增加阿奇霉素（0.25 g/d），可减少患者的急性加重率 [5]。
但另一方面，需注意长期使用阿奇霉素的 COPD 患者有存在耐药菌定植的风险，患者的呼吸道标本可检测出耐大环内酯的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 [6]。但是，研究表明耐大环内酯的细菌并未增加 COPD 患者出现急性加重或合并肺部感染的风险 [4]。
粘液溶解剂
乙酰半胱氨酸（NAC）、羧甲司坦、厄多司坦均属于粘液溶解剂，粘液溶解剂具有抗炎、抗氧化的药理作用，可降低 COPD 的急性加重率。
一项荟萃分析 [7] 纳入 2753 名 COPD 患者，将其分为乙酰半胱氨酸组（1.2 g/d）、羧甲司坦（1.5 g/d）、厄多司坦（0.6 g/d）及安慰剂组。结果证实 NAC、羧甲司坦、厄多司坦均可降低组内 COPD 患者的急性加重率（RR 0.74 95%CI 0.68-0.80）。
1. 乙酰半胱氨酸
中-重度 COPD 患者服用 NAC（0.6 g bid）能降低其急性加重 [8]。
2. 厄多司坦
厄多司坦可以抗氧化、干扰炎症反应，还可降低金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等对人体粘膜细胞的粘附而发挥抗菌作用 [9]。
Calverley PM 团队 [10] 将中度 COPD 患者随机分为厄多司坦组（126 人，300 mg bid）、安慰剂（128 人），该项研究为期 12 月；其试验结论见图 3。
图 3（深色柱形图为厄多司坦组、浅色柱形图为安慰剂组）
与安慰剂相比，厄多司坦组平均急性加重率降低了 47%（每名患者每年加重率为 0.27 vs 0.51，P＝0.003），见图 3-左；厄多司坦组的 COPD 患者无急性加重的平均时间增加了 51 天（厄多司坦组 279 天 vs 安慰剂组 228 天，P < 0.001），见图 3-右。
总结
本文结合 GOLD 2022 及相关文献探讨了降低 COPD 急性加重的药物，即罗氟司特、阿奇霉素、NAC、厄多司坦。上述药物均可抑制 COPD 相关的炎症反应，降低 COPD 的急性加重、改善肺功能。
推荐阅读：
排版：圆脸大侠
投稿：drugs@dxy.cn
参考文献
[1] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease:Global Strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.2022
[2]Porpodis K, Domvri K, Zarogoulidis P, Petridis D, Tsirgogianni K, Papaioannou A, Hatzizisi O, Kioumis I, Liaka A, Kikidaki V, Lampaki S, Organtzis J, Zarogoulidis K. Roflumilast, a phosphodiesterase-4 inhibitor, induces phagocytic activity in Greek COPD patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Jun 15;10:1123-8.
[3]Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, Rabe KF; M2-127 and M2-128 study groups. Roflumilast in moderate-to-severe kent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014 May;2(5):361-8.
[4]Albert RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, Curtis JL, Dransfield MT, Han MK, Lazarus SC, Make B, Marchetti N, Martinez FJ, Madinger NE, McEvoy C, Niewoehner DE, Porsasz J, Price CS, Reilly J, Scanlon PD, Sciurba FC, Scharf SM, Washko GR, Woodruff PG, Anthonisen NR; COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):689-98.
[5]Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, Mulder PG, van't Veer NE, Ermens AA, Pelle AJ, Hoogsteden HC, Aerts JG, van der Eerden MM. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014 May;2(5):361-8.
[6]Pronost P, Tromeur C. Azithromycine et pathologies bronchiques chroniques : quels patients ? Quels bénéfices ? Quelles modalités ? [Azithromycine and chronic bronchial diseases: For which patients? For which benefits? With what modalities?]. Rev Med Interne. 2019 Jun;40(6):368-372. French.
[7]Rogliani P, Matera MG, Page C, Puxeddu E, Cazzola M, Calzetta L. Efficacy and safety profile of mucolytic/antioxidant agents in chronic obstructive pulmonary disease: a comparative analysis across erdosteine, carbocysteine, and N-acetylcysteine. Respir Res. 2019 May 27;20(1):104.
[8]Zheng JP, Wen FQ, Bai CX, et al. Twice daily N-acetylcysteine 600
mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease(PANTHEON): a randomised, double-blind placebo-controlled trial[ J]. Lancet Respir Med, 2014, 2(3): 187-194.
[9]Cazzola M, Page C, Rogliani P, Calzetta L, Matera MG. Multifaceted Beneficial Effects of Erdosteine: More than a Mucolytic Agent. Drugs. 2020 Nov;80(17):1799-1809.
[10]Calverley PM, Page C, Dal Negro RW, Fontana G, Cazzola M, Cicero AF, Pozzi E, Wedzicha JA. Effect of Erdosteine on COPD Exacerbations in COPD Patients with Moderate Airflow Limitation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Dec 2;14:2733-2744.