研究表明，非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC） 经根治性治疗后出现再次患原发性肺癌的发病率，平均以每年1%和6%速度增长。近年来，随着肺癌早期诊断技术的不断发展，同时和异时原发性肺癌的发病率亦逐年上升。
目前，基于各自临床病理特点的标准区分同时或异时多原发性肺癌和肺内转移，依旧比较棘手。然而研究显示，最新的分子生物学和基因组学方法或许将有助于解决上述难题。来自希腊雅典胸科医院的Loukeri教授等就同时和异时原发性肺癌的辨别、发病机理、治疗和预后等进行综述，文章最近发表于Clinical Lung Cancer杂志上。
引言
众所周知，肺癌已是肿瘤的头号杀手。虽然目前肺癌的诊断和治疗手段有所改善，但发病率仍居高不下，其预后亦较差 （总体5年生存率＜20%）。为达到根治性治疗，需要一个监测项目以检测原发性肺癌的早期复发或出现第二个原发肺肿瘤。
其复发主要发生在首次原发性肺癌术后2年内。NSCLC和SCLC经根治性治疗后再次患新原发肺癌的终身发病率平均每年分别以1%和6%增长。同时多原发性肺癌和肺内转移两者的区别往往比较困难，且针对这部分患者的治疗方案和预后也非常重要。某研究报道同时肺癌的发病率为0.2%-8%（尸检结果为3.5%-14%）。
近年来随着肺癌早期诊断技术的发展，如CT、正电子发射断层成像（PET）等，同时或肺内转移肺癌的发病率逐渐上升。这也部分改善了癌症的诊疗，延长了患者的生存期。
本综述旨在收集同时或异时原发性肺癌患者的所有相关信息及现有的各种临床病理和遗传方面的诊断、治疗策略以及有关患者预后的因素。通过检索Pubmed和Medline数据库，相关文献、引用文献和参考文献等研究。作者们将在本综述努力阐明这个问题，得出一些有益于同时或异时原发性肺癌患者的最佳诊疗方案的结论。
概念—临床病理标准
虽然Beyreuther在1924年德国某杂志上发表了第一例两种截然不同的原发性肺癌，但孤立多原发性肺肿瘤的临床病理诊断标准最早由Martini和Melamed 于1975年报道。按此标准，第二个原发性肿瘤若与首次肺癌的组织学类型不同，则可归为异时原发性肺癌。尽管多数关于多原发性肺癌（同期或转移）经手术治疗患者的研究报道> 50%患者其两个原发肿瘤的组织学类型一致。
若与首次切除病变的组织学类型相同，为区分是新原发还是复发则至少应满足以下条件之一：两次病变的无病生存期间隔至少为2年；原位癌处又出现新的肿瘤；或除外肺外转移和淋巴转移后，第二次肿瘤发生在不同肺叶或非同侧肺。随后，Antakli教授等陆续重新修订了该临床病理划分标准。
后来Colice教授等又将两次病变无病生存期的间隔延长为4年。综合所有研究均强调，评估的首要目的是确定该肿瘤是否可以行根治性治疗，而非纯粹判断其为新生或肿瘤复发。通过（2007版）ACCP指南，该临床病理纳入标准得到广泛推广。
本综述定义同期为首次手术切除病变的同时发现共存的肺癌。依照Martini和Melamed的观点，两个孤立本质上显然不同的肿瘤，其组织学类型可以不同或一致。明确无肺外转移或淋巴结转移的诊断证据时，若肿瘤位于不同的肺段、叶或肺而病变的组织学相同则均应该来源于原位癌。最近许多研究提出用组织形态学或分子学等替代方法来检验该标准，或许将有助于解决上述难题。
发病机理
孤立性肺癌的多灶性与“区域性癌化”过程相关，这个概念最早由Slaughter教授于1953年提出。根据该理论，吸烟引起致癌因素影响支气管树的不同敏感细胞，以致形成肺的浸润性癌，可以同时或序贯发生。吸烟者因吸烟诱发导致多处支气管粘膜细胞的异型性从而患或不患肺癌之前业已报道。
此外，特定等位基因的失衡和遗传学变化很大可能因烟叶所含物质成分造成，也有人一直在观察研究原发性支气管鳞状细胞癌周围环绕的支气管等变化。一些与SCLC或NSCLC长期存活患者相关的随访研究亦证实了上述观点。
以上研究结果暗示，持续吸烟与第二原发性肺癌的发展关系密切。因此，异时性原发性肺癌的发展可能是多处肺组织因不断暴露在吸烟等致癌性刺激下的结果。此外考虑到各种因素致癌作用和致癌过程，首次手术切除病变和第二个肿瘤的形成之间必须有一个足够的时间间隔。
然而事实是，绝大多数肺癌患者在确诊后生存期不到3年；原发癌切除后的根治性治疗和异时性肺癌形成的时间间隔从几个月到17年不等。因此，许多亚临床第二原发性肺癌可能未得到确诊，从而低估了多原发肺癌的确切发病率。
尽管Martini和Melamed提出的临床病理标准已获广泛接受，并且为区分多原发肺癌提供了一个实用的指导，但不同的研究者观察到其生存率的显著变化，这可以部分归因为缺乏分子生物学依据的主观常规标准的局限性。实际上只有少数研究将分子学的发现和临床病理标准结合考虑。
当临床/组织学标准和基于基因和/或突变分析技术的标准相比时，大部分的这些研究报道了不同的肿瘤误分类率（高达32%）。证实多原发肺肿瘤的克隆性形成一般是基于癌基因或抑癌基因发生体细胞突变，X染色体失活分析，或杂合性丢失（LOH）分析。
理想状态下，克隆分析的基因标记物应该是独立的且体细胞突变率高，致癌作用较早且贯穿于整个过程。（17号染色体）抑癌基因p53的突变在肺癌中十分常见， SCLC和NSCLC分别高达70%、50%。它们大多是点突变，广泛分布于p53基因的DNA-结合域（外显子5-8）。这样可能产生大量的突变，因此2个独立的肺癌不太可能出现相似的突变类型。
头、颈或肺癌等第二个原发肿瘤单独发生的患者建议在p53基因突变模式基础上研究。最近研究集中在从肺内转移中区分多原发肺癌，发现p53突变分析为同期和异时性肺癌的一个有效诊断工具，诊断率35%-66%。并认为表皮生长因子受体（EGFR）和K-ras突变是肺腺癌早期的发病机理，在腺癌前期—非典型腺瘤样增生研究中已有描述。
小样本量研究发现，3p缺失的K-ras突变联合p53突变是多发肿瘤和早期肿瘤患者的“基因指纹”。Chang等研究表明，单独EGFR或结合p53是多发肺肿瘤克隆起源的有效标记物，特别是组织病理学特征类似病例。但肿瘤克隆和患者生存间两者无统计学意义。此外，基于EGFR和K-ras突变分析的研究，常见肿瘤克隆起源对NSCLC预后的影响却互相矛盾。
胚胎发育早期发生X染色体基因失活可用于检测克隆与肿瘤间的联系，然而这种技术仅适用于女性患者。并且即使不克隆，也有将近一半的细胞有同样的X染色体失活。某研究首次采用该分析方法阐述了多原发肺肿瘤的起源问题，据临床标准诊断为同期或异时性多发肿瘤患者中，78%患者显示X染色体失活。这部分可能为单原发性肺癌之后发生肺内转移的患者。
杂合性丢失为一个多态位点从种系杂合性到纯合性的转变，丧失一个等位基因标志。因此，某些基因突变可能需抑癌基因的失活。LOH分析方法依靠单核苷酸多态性和微卫星基因型的比较或肿瘤DNA样本和病例匹配对照（生殖细胞系）DNA样本（正常非瘤组织中获取）的比较。
这样，用LOH能顺利区别具有相同组织学的同步及异时性肺癌和肺内转移瘤。综合LOH分析和p53突变分析可提高单个原发性肺癌诊断的特异性和敏感性。一些研究已经报道同步及异时性原发肺癌的遗传资料有显著差别。然而，两项研究表明高达87%的LOH分析结果一致。因此，单克隆起源的肿瘤异质性可能性与后天遗传亚克隆漂移相关。
基因组杂交的数列比较，这是基于整个基因组拷贝数变化的识别。据最近研究显示利用该方法极有可能从常见原发肿瘤中区分出单独的一类来。在同期及异时性肺癌患者中亦发现了类似的结果。然而该方法十分昂贵、耗时，且需要大量的肿瘤DNA来研究。还需要新鲜冷冻组织也使得此技术更加适用于同期性肿瘤。
目前，亟需解决的新问题是何时在分子学和基因学的研究中定义同期和异时原发性肺癌。通过多方面的测序已在肺癌及其他类型的肿瘤，如肾细胞癌，证实了肿瘤和肿瘤细胞分化的异质性。然而某些研究利用DNA测序分析如子代和外显子组测序等也报道了瘤内异质性，几种肺癌（主要是腺癌）相关突变基因（EGFR、K-ras、v-erb-b2等）。观察到许多肺癌患者中其异质性可能因治疗的反应而变化，单独区分多原发肺肿瘤还需要进一步研究。
第二原发性肺癌的处理：手术和立体定向放射治疗法
如何处理第二原发性肺癌，目前仍是临床上的一个挑战。有学者认为：只要第二原发肿瘤的临床分期和患者的心肺功能储备许可，手术是其治疗方式之一。第二原发性肺癌的分期至关重要。同期性原发性肺癌患者，2个肿瘤应该单独分期和分别处理。
根据最新ACCP治疗NSCLC指南，2个（同期或异时性）原发性NSCLC患者应考虑外科治疗性切除，推荐（1B级）侵入性纵隔分期和胸部外影像学检查（头CT或MRI，全身PET或腹部CT加骨扫描）。
建议：可疑或已证实为肺癌和同侧不同叶癌结节的患者应排除良性病变或同期原发性肺癌的可能（1C级）；建议对疑似或已证实为多灶性肺癌患者应积极治疗（2C级）。术前支气管镜检查或许能有助于肿瘤局部浸润的评估和手术方式的选择。手术方式的选择还取决于肿瘤的大小及位置、患者的机体状态和心肺功能。
尽管几项研究结果显示局限性切除的局部复发率较高（达15%），但患者因肺功能较差而无法承受扩大切除时它仍是一个可行的替代方法。肺癌研究组证实：行楔形或肺段切除患者的术后局部复发率高于肺叶切除术患者。一方面因没有彻底地解剖性切除病变；或没有阻断肿瘤潜在的肺内和淋巴结扩散。
然而，局限性切除术后总生存率（OS）并无显著降低。通常局限性切除是首选术式，因其保护了更多的正常肺组织。据报道，原发性肺癌患者行肺叶切除术时是很少考虑到余下肺行异时性癌症切除，因为术后呼吸衰竭的风险较高。在单肺切除术后有两个因素影响肺功能：切除范围的扩大和术后胸腔壁的限制。尽管因呼吸并发症较少首选胸骨正中切开术，但某些病灶无法使用该开放性术式。早期术后死亡率一般为0%-13%。
异时性肺癌通常在手术切除原发性肺癌的对侧。或者更少单个第二肿瘤的解剖切除，几项研究结果中首选双肺叶切除术，其次是亚肺叶切除，如肺段或楔形切除。然而其他研究结果认为有限地切除为主要术式。多数研究已报道决定行肺切除术（原发或根治手术）患者< 30%。
同期性肺癌更多是位于同侧肺，主要以解剖性切除治疗，如单肺叶、双肺叶切除或肺切除术。首次病灶行解剖性切除，异时性双侧肺病灶再行亚肺叶切除可能是一个安全、有益预后的方案。手术的类型和时间取决于外科医生所采用的方法。建议首次手术应切除一侧最大的病灶，尤其肿瘤是否可切除仍存疑时，随后再切除对侧。
目前认为，同期性双侧肺腺癌患者行双侧电视辅助胸腔镜手术（VATS）亦可行，术后并发症少且3年无病生存率（DFS）为77.9%。另外，身体立体定向放射治疗（SBRT）是治疗肺癌的一种新型有效的放疗方式。几项早期非小细胞肺癌的研究报道手术治疗与SBRT其疗效类似。
该项技术的可行性、安全性和有效性业已经很成熟，且目前认为是可切除但临床上无法手术肺癌患者的首选，如已手术切除首次病灶的第二原发性肺癌患者。尽管行手术肺癌患者（但亦适合SBRT）的回顾性研究显示其5年总体生存率（OS）为51%-70%。
Varlotto等发现SBRT和手术切除（肺叶或亚肺叶切除）两者之间的OS、总复发和局部转移控制率无显著差别。某些研究还特意评估了SBRT对早期多原发性肺癌患者的疗效，其中位存活期（MOS）和无进展生存率（PFS）与行手术治疗患者相比疗效亦相当。然而值得注意的是，这些研究中大多数同期和异时性多原发肺癌患者无手术指证，而主张行SBRT。
预后
支气管肺癌局部复发的患者再次行手术切除的预后较差，2年生存率为23%；而异时性多原发肺癌的2年生存率为52%。这可能是因为外周型的复发病灶可完全切除，而肺门处复发的肿瘤常与纵隔转移有关，无法根治性切除。
此外，胸内转移可能会误认为是局部复发，即使不适合手术，患者也会选择二次手术。异时性恶性肿瘤切除后其5年生存率为20%-65%。早期（I和II）的第二肿瘤预后会更好。小样本数据的研究显示原发肿瘤切除后时间间隔（< 2年）、年龄和肿瘤切除不完整为不良预后因素。两个肿瘤的组织学类型不同以及亚肺叶切除似乎对患者的5年生存期影响不大。
早期异时性原发（时间间隔< 2年）或同期性原发肺癌患者和那些晚期（≥2年）异时性原发患者相比其生存率较低。同期性原发肺癌患者通常在围手术期或首次切除原发病灶手术后发现。这可以解释为何这部分患者能够得到根治性切除。
根据目前TNM分期标准，同肺叶的同期性原发卫星结节为T4（临床为IIIB期），而在不同肺叶则认为是转移性病灶（临床分期为IV期）。因此若术前检测到有多个病变，则认为该患者临床上属IIIB或IV期，便建议患者先接受化疗或放化疗治疗，而非手术。
但是，某些研究表明同期性多原发肺癌患者其生存率比单原发IIIB或IV肺癌期患者更好。T4卫星结节肺癌患者行根治性切除后证实其生存率与IB和IIA期相似，比T4期单原发受侵患者的生存率显著提高。基于这些研究结果，考虑到现有TNM分期低估了可能受益于根治性切除这部分患者的长期生存率，针对多原发肿瘤这类患者传统TNM分期的有效存在局限性，那么应该重新修订。
目前，认为预测多原发肺癌患者生存期最好的方法是引入淋巴结。Okada等一项研究表明肺内转移但淋巴结阴性患者的5年生存率为45%，强调淋巴结转移状态为预测预后的有效因素之一，而非转移的数量和位置。最近也有类似淋巴结转移患者的生存率和预后的研究报道。因此，最初的临床评估和淋巴结状态的评估对术前转移的排除至关重要，即使N1转移亦可能预后不良。
监测
强制性的术后终生追踪随访，以监控初始肿瘤的复发或尽可能地早期发现异时性肿瘤的发展。第二原发性肿瘤的早期诊断可能有助于部分患者再次行根治性切除，或及时给不适合手术切除病变患者行姑息性放疗和/或化疗的机会。
理想情况下，术后的随访应该是一个多学科的综合随访。如果条件允许，仍应该由最早诊断出肺癌患者的内科医生和为其手术的胸外科医生负责该患病情的监测，以避免随访过程的中断（2007年ACCP指南，2C级推荐）。
针对肺癌手术后患者，这提供一个可考虑的多样性的监测方法。大多数评论家和研究者认为强化监测与生存受益并无直接关联。美国国家综合癌症网络（NCCN）建议（2B级），首次手术后2年里每隔6-12月通过该患病史、体格检查、和胸部CT（有或无对比增强）进行临床评估，此后每年可以通过胸部CT平扫监测。这些建议与2007年版ACCP指南不谋而合。
社区癌症中心协会（ACCC）也提出了类似建议，并增加了血细胞计数这一有效手段监测术后患者。美国临床肿瘤学会（ASCO）建议：首次术后2年里临床检查应每3月一次，之后的3-5年里每6月一次，再往后每年一次；而胸部影像学检查只对有症状患者进行。
虽然更复杂的技术如PET扫描、血清肿瘤标记物水平检测、自荧光支气管镜检查或痰液分析已经成为早期检测出复发或异时性肺癌的替代方法，但还没有证实临床OS可获益（2C）级。术后随访监测中这些技术的应用仍需进一步的研究支持。
某些研究已经发现，小细胞肺癌患者诊断出初始病灶行根治性目的治疗后，戒烟可减少第二原发性肺癌发展的相对风险。应告知其戒烟有助于肺癌的治疗以及改善患者的生活质量（1A级）。
结论
多原发性肺癌和肺内转移两者截然不同，明确这点对疾病分期和治疗、及患者的预后非常重要。目前使用的主观传统的组织形态学标准常陷入诊断两难的困境。通过引入基因和/或分子学诊断标准可能为这部分不确定患者的明确诊断会提供更多帮助。
只要第二肿瘤的临床分期和患者的心肺功能许可，该部分多原发肺癌患者行手术治疗亦有利于生存期的延长。早期（I和II期）、无淋巴结转移、与首次原发肿瘤的时间间隔长（> 2年）的第二原发肿瘤预后较好。
最后，强制性的术后病史随访监测、体格检查、和影像学手段（胸片和胸部CT），以监控原发肿瘤的复发或可能治愈的早期异时性转移肿瘤。