Ⅲ期NSCLC由多种不同分期(如T4N0-3,T3N1-3和T1a-2aN2-3)组成，因而很难确定一个统一的治疗方案。该文总结了回顾性和前瞻性研究结果表明虽然外科手术在Ⅲ期NSCLC患者的多学科治疗中占重要地位，然而对那些纵隔淋巴结转移的患者而言，手术治疗仍然具有争议。
背景
癌症相关死亡人数不断增加，在许多发达国家包括日本肺癌是最主要的死亡原因。NSCLC中大部分为腺癌和鳞癌(分别为肺癌的60%和25%)，新的诊断和治疗方法层出不穷，但是疗效欠佳。治疗肺癌患者时必须确定患者的年龄、性别、体力状态、病理亚型和肿瘤的分子背景等。
Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC通过完整切除病灶所在的肺叶或更多的肺组织可以获得满意疗效，这些患者可从辅助化疗中获益，化疗方案包括以铂类或尿嘧啶和喃氟啶为基础的化疗。Ⅳ期NSCLC患者以化疗为主。现有的基础和临床研究发现，治疗这类患者时，需检测基因表达（如EGFR，ALK等)，因为具有致癌基因突变的患者，特异性激酶抑制剂可使其获益。
局部晚期(如Ⅲ期)NSCLC患者，单用外科治疗不能控制局部复发和远处转移。巴塞罗那研究小组和M.D.安德森研究小组的回顾性研究证实诱导化疗后予以外科治疗较单纯手术治疗的效果好。
然而，关于诱导治疗后进行手术治疗的 Ⅲ期NSCLC患者，4项随机对照试验未能证实化疗和放疗诱导治疗后外科治疗的方案更优。根据这些研究，目前就 Ⅲ期NSCLC的治疗还未达成一致共识。一些回顾性和前瞻性研究已经证实同期放化疗后手术治疗安全和有效，但美国胸外科医师协会(ACCP)指南表明局部晚期NSCLC患者的治疗仍然具有争议。
鉴于此，日本九州国家癌症中心的Gouji Toyokawa教授等总结了回顾性和前瞻性研究结果，这些研究分析联合手术的多学科治疗对Ⅲ期NSCLC患者的重要性，特别是存在纵隔淋巴结转移的患者。文章发表在2014年7月的clincal lung cancer杂志上。
N2阳性的Ⅲ期肺癌的外科治疗指征
具有N2阳性的NSCLC，特别是多个N2阳性的患者，已证实外科切除预后差，这类患者最佳的治疗方案还未确定。根据ACCP临床实践指南，治疗策略取决于淋巴结状态，分为“侵袭型”或“孤立型”。
侵袭型指广泛纵隔淋巴结转移的患者，肿瘤侵袭到纵隔组织，包绕主要的结构如大血管和气管。推荐铂类为基础的化疗和放疗(60-66Gy)联合治疗侵袭型肺癌，而不推荐新辅助或放化疗后联合手术治疗。
相反，孤立型指那些能够彼此区分开的单发纵隔淋巴结转移患者。指南推荐这类患者可以在末次化疗结束后或诱导治疗结束后进行外科手术，而不是单独的外科治疗或放疗。当考虑有隐匿性N2时，推荐铂类药物为基础的辅助化疗或加用辅助放疗。虽然ACCP指南中有详细的方案，但没有一个明确的方案来治疗这类具有争议的患者。
NCCN指南指出在随机对照试验中ⅢA期的N2患者不能从手术中获益，但他们也提到了外科治疗不应该从ⅢA期N2肺癌患者的治疗中排除，因为多学科治疗包括外科手术也许可以使经过挑选的ⅢA期N2肺癌患者获得治愈或长期存活。
然而，根据NCCN指南，临床医师支持病理证实N2、且肿瘤超过3cm的患者仅限于化放疗(而不是含外科手术的多学科治疗)。此外，是否该使用放疗或化疗进行诱导治疗还未成定论。
Ⅱ期研究的前景
许多回顾性研究报道了术前化疗后手术切除的Ⅲ期肺癌患者的疗效，几项前瞻性研究评估了Ⅲ期肺癌患者术前同期放化疗后联合手术治疗的方案。然而，这些研究没有得到确切的结果。
表1为6项最具代表性的Ⅱ期临床研究结果(一项Ⅰ/Ⅱ期研究)。6项Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ期研究，研究对象为术前确诊为N2的ⅢA期或ⅢB期患者。这些患者术前进行诱导治疗包括放化疗或化疗，部分研究加入术后治疗。
缩写:CBDCA=卡铂;CDDP=顺铂;CRTx=化放疗;CTx=化疗;DOC=多西他赛;5FU=5-氟尿嘧啶;MVP=丝裂霉素+长春碱+顺铂;NSCLC=非小细胞肺癌;PAC=紫杉醇;PFL=顺铂+5氟尿嘧啶+醛氢叶酸;RTx=放疗;VLB=长春碱;VLB/P:长春碱+顺铂;VNP=长春瑞滨;VP-16=依托泊甙.a不可切除的肿瘤或切缘阳性或淋巴结阳性患者予以追加放化疗
如表1所示，患者达到放疗缓解和病理学完全缓解率分别为48%-73%和5%-17%，60%-85%的病例可以完整切除。平均存活时间和5年生存率分别为13-30个月和22%-37%。治疗相关的死亡率为4%-12%。患者治疗失败的数据如表1所示。有趣的是，导致疾病治疗失败的原因常由于发生远处器官转移而不是局部病灶进展，在这些远处转移器官中，最常见的是脑。
Ⅲ期研究的前景
Ⅲ期研究主要是研究外科手术在局部晚期可切除的NSCLC患者中的作用，目前有4项相关研究。在这些研究中，患者进行多学科综合治疗，如表2所示。本文讨论3个代表性的研究，除外stephens及其同事的研究。病理组织学切片明确N2淋巴结转移。
缩写：CDDP=顺铂；CRTx=化放疗；CTx=化疗；MC=丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂；MVP=丝裂霉素+长春碱+顺铂；NSCLC=非小细胞肺癌；RTx=放疗；VP-16=依托泊甙。a7例患者为cT3N1M0，ⅢA期。b2年生存率。c1年生存率。
美国Ⅲ期实验比较了同期放化疗之后加以外科治疗、标准化的同期化疗和仅限于放疗而未进行外科手术切除3者之间的疗效，主要研究终点为总体生存率(OS)。
在该研究中，同期诱导放化疗(化疗：2个周期的顺铂和依托泊甙；放疗：45Gy)的Ⅲ期(T1-3N2M0)NSCLC患者，然后1:1随机接受手术治疗(n=202，第1组)和继续增大放射剂量到61Gy(n=194，第2组)。两组均予以2个周期的CDDP和VP-16进行巩固治疗。
在第1组中，177例患者(88%)进行了开胸手术治疗，完整切除率达71%。开胸手术的患者中18%达到了病理学完全缓解。第1组和第2组的平均OS分别为23.6和22.2个月，无显著差异。然而，第1组的5年生存率大于第2组，但差异无显著性。
虽然第1组的无病生存率明显大于第2组，平均为12.8月vs10.5月。两组间OS无显著差异的一个原因是第1组围手术期死亡率高(总死亡率为7.9%，进行肺叶切除和全肺切除的患者的死亡率分别为1%和26%)。引起死亡的原因包括急性呼吸窘迫综合征，其他呼吸道疾病，心脏疾病和出血。
关于复发，第1组的局部复发率显著的低于第2组。两组间的远处转移率无显著差别。肺叶切除或全肺切除者组间分析显示：第1组进行肺叶切除的患者其OS比第2组好。第1组进行全肺切除与第2组相比OS没有显著差异。
虽然没有出现主要研究终点，亚组的结果分析显示相对于那些只限于放化疗而未进行外科手术切除的Ⅲ-cN2的NSCLC患者而言，术前放化疗后加以外科切除可使患者获益更明显。
欧洲癌症研究和治疗组织-肺癌组进行了一项Ⅲ期研究(EORTC 08941)，比较诱导化疗后继续手术切除和继续放疗治疗ⅢA-N2期NSCLC患者的疗效。579例组织或细胞学证实为ⅢA-N2期NSCLC患者，予以3个周期的顺铂诱导化疗，332例患者获得客观缓解，继续手术组(n=167)和继续放疗组(n=165) 。
手术组完全切除率为50%，明显少于Albain等的研究报道，总的30天手术死亡率和全肺切除的手术死亡率分别为4%和7%。只有5%的患者手术获得了完全的病理缓解。研究的主要终点即平均生存时间和5年生存率，继续接受手术组和继续放疗组分别为16.2vs17.5月和15.7%vs14%，两组无显著差异。
PFS的结果与OS相似。放疗组首个复发的部位常见为局部复发(55%vs37%)。手术组的远处转移更常见(39%vs61%)。OS和PFS无差异的原因是单用术前化疗控制局部病灶的可能性小，完全切除率较低，且入组的ⅢA-N2期患者的肿瘤体积大，常认为不可切除。
此外，2项Ⅲ期研究未能证实多学科综合治疗ⅢA-N2期患者可使生存获益(表2)。
大型回顾性研究
2004日本肺癌登记研究所收集了手术治疗的ⅢA-cN2/pN2 NSCLC患者资料。回顾性分析日本肺癌登记署联合委员会的中心数据库中的11663例患者的资料，收集436例ⅢA-cN2/pN2的NSCLC患者的临床病理特征和手术结果。
108例患者进行了术前治疗如化疗和化放疗，相比1994年和1999年的数据资料，进行诱导治疗的患者比例呈增加趋势。151例患者进行了辅助化疗，而137例患者只接受了手术治疗。手术方式如下：全肺切除(n=46)，肺叶切除/双肺叶切除(n=332)，亚肺叶切除(n=30)和开胸探查(n=20)；361例患者获得了R0切除。6例患者在术后30天内死亡，与全肺切除的比例有关。
该研究组的总体5年生存率为30.1%，单个N2的患者生存时间显著长于多个N2的患者，这在多项回顾性研究中得以证实(35.8%vs22.0%。有趣的是，男性和女性患者的5年生存率有显著差异(27.5vs37.8%)。接受诱导化疗患者的5年生存率为28.1%，其中27.8%接受了辅助化疗，33.7%仅接受了手术治疗。
美国一项大型回顾性研究评估了新辅助放化疗对N2阳性的ⅢA期NSCLC患者的意义。该研究共纳入11242例患者。分为新辅助放化疗+肺叶切除组、新辅助放化疗+全肺切除组、肺叶切除+辅助治疗组、全肺切处+辅助治疗组和同期放化疗组其5年OS分别是33.5%，20.8%，20.3%，13.4%和10.9%。
接受新辅助放化疗+肺叶切除的患者，与那些仅接受同期放化疗的患者相比，其死亡可能性降低49%。令人鼓舞的是，日本的一个全国范围内的调查研究显示：进行新辅助放化疗联合肺叶切除组的患者其5年OS为34%，与INT0139研究报道的新辅助放化疗+肺叶切除亚组的5年OS率36%旗鼓相当。
回顾性研究的一个关键限制因素是患者没有经组织学证实为临床N2期，这可能导致了早期NSCLC患者入组不当和过度治疗。
Ⅲ期NSCLC的相关资料
迄今为止，仍然没有确定Ⅲ期NSCLC的最佳治疗方法，需要将来进一步研究证实。ACCP指南推荐单纯放化疗或术前治疗加手术治疗可能对孤立性N2患者有效。本文讨论N2肺癌的相关诊断和可能改善Ⅲ期NSCLC患者治疗结局的方法。
术前明确N2
临床N2患者的一个重要问题是治疗前病理诊断的获得。根据日本肺癌登记研究所报道的800例N2的ⅢA期NSCLC，只有436例(54.5%)术后证实为N2。因此，那些有N2影像学表现的患者，需要尽量在治疗前确定N2，以避免过度诊断和过度治疗。
根据ACCP指南，对CT成像识别纵隔淋巴结转移准确性方面的文献进行系统性回顾，结果显示CT的敏感性和特异性分别为51%和85%，而PET/CT识别纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为74%和85%。这些结果说明PET/CT比CT图像更准确，然而需要考虑到PET的假阳性和阴性的风险,因为这些发现也许导致一个误诊或不恰当的治疗。
此外，使用PET扫描可发现纵隔淋巴结转移，Dooms等研究了PET扫描和病理缓解以及接受诱导化疗后进行手术的ⅢA-N2 NSCLC患者生存期之间的关系，结果发现原发肿瘤局部残留有活力的肿瘤细胞的比例和在诱导化疗后原发肿瘤最大标准摄取值SUVmax值的下降比例之间显著相关。
有趣的是，原发肿瘤SUVmax值下降超过60%的患者其5年生存期显著长于那些下降低于60%的患者(62vs13%)，这说明PET扫描也许有助于选择可从手术治疗中获益的ⅢA-N2 NSCLC 患者。
关于纵隔淋巴结的组织学检查，通常使用纵隔镜；目前已开始使用超声引导经支气管细针穿刺(EBUS-TBNA)。Yasufuku及其同事进行了一项前瞻性对照研究，比较了EBUS-TBNA和纵隔镜对可能切除的 NSCLC患者纵隔淋巴结分级中的作用。
该研究的主要终点是2种方法在诊断纵隔淋巴结时获得准确病理诊断的敏感性和/或特异性时的区别。190例患者其中153例判定可以进行分析，所有患者采取全麻，接受EBUS-TBNA后予以纵隔镜检查，两者均显示N2或N3阴性者，则进行进一步手术切除病灶和纵隔淋巴结切除术。
136例(91%)的患者EBUS-TBNA和纵隔镜在诊断确定N2期患者时的符合率相当高。EBUS-TBNA和纵隔镜在诊断敏感性、阴性预测价值和和纵隔淋巴结分级方面分别是81%，91%和93%,以及79%，90%和93%。两者在发现准确的N病理分期方面无显著差异。
纵隔镜组4例患者有较小的并发症如血肿，左侧喉返神经损伤和伤口感染。而EBUS-TBNA组未发现并发症。虽然并未描述主要的研究终点，然而作者认为EBUS-TBNA在那些可能切除的NSCLC患者中能够代替纵隔镜。
Tournoy等认为在实际工作中，纵隔组织的分级应该首选EBUS-TBNA，然后那些EBUS-TBNA检查阴性的患者可选择继续进行纵隔镜检查。
同期放化疗
另一个问题是明确和放疗同期进行的化疗药物。多种化疗药物能够与放疗同期进行如表1和2所示，以第三代药物为主。日本西部胸外科肿瘤组(WJOG)进行的一项III期研究，比较了第二代和第三代化疗药物联合放疗(60Gy)同期治疗不可切除的III NSCLC患者。
结果显示第二代(丝裂霉素/长春地辛/顺铂)和第三代(伊立替康/卡铂或紫杉醇/卡铂)之间的OS无显著差异，第三代药物紫杉醇/卡铂的合用其毒性要更低，从而得出结论含有紫杉醇/卡铂的药物应被认为是治疗局部晚期不可切除NSCLC患者的标准药物。
如表2所示，Friedel等研究了三联治疗III期 NSCLC患者的可行性，使用化疗作为诱导治疗，卡铂和紫杉醇同期联合超分割放化疗，然后进行手术切除。在诱导治疗后，48%的患者达到了降级，74%的患者进行了外科手术切除。进行手术治疗的患者30天的死亡率为5%，所有患者的5年存活率为21.7%，43.1%的患者进行了完全切除。
此外，Yokomise等也证实采用卡铂和紫杉醇或多西他赛进行同期放化疗，然后进行手术治疗的多学科治疗是安全的(5年生存率为52.7%)，且没有任何治疗相关性死亡。也有报道称在22例局部晚期的NSCLC患者中使用CDDP和多西他赛进行同期放化疗诱导治疗高效可行(放化疗的客观缓解率为73%；病理降级64%；所有患者和14例取得病理降级患者3年OS分别为66%和93%)。
日本的一项关于同期放化疗(化疗：卡铂和紫杉醇；放疗：50Gy，25次)然后进行手术治疗三联治疗III期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究肯定了WJOG开展的N2患者的成果，证实以卡铂和紫杉醇的三联治疗方案是可行的。
此外，Ichinose等报道了一项研究使用S-1(一个口服氟脲嘧啶衍生物)和CDDP加同期放疗(60Gy)治疗局部晚期NSCLC，这一前瞻性Ⅱ期研究认为该方案安全有效，取得了很好的结果。50例患者中客观缓解率为84%，1年和2年OS分别为88%和70%，平均PFS为20个月，优于Yamamoto等的报道(紫杉醇/卡铂9.5月)。此外，药物毒性也可接受。
S-1/CDDP联合同期放疗的有效性和安全性也在可切除的III期 NSCLC患者中得以证实。基于这些资料，S-1/CDDP方案同期进行放疗也有前景，应该进一步进行前瞻性研究来评价其安全性和有效性。
放疗剂量和照射野
关于放疗的剂量和照射野。尽管许多研究采用了45Gy的放射剂量同期化疗,如表1和2所示，一些研究使用根治性的放射剂量进行治疗。此外，一些研究显示对那些可切除的III NSCLC患者高剂量放疗比标准剂量放疗更具生存优势，且不增加死亡率。而且,超分割放疗(69.6Gy)诱导和同期化疗后进行手术的安全性在Ⅰ/Ⅱ期研究中得到了证实。
另一项Ⅱ期研究(肿瘤放疗组方案02-29)关于局部晚期NSCLC患者接受同期化疗和全量放疗(纵隔和原发部位予以50.4Gy照射，而肉眼可见的病灶增加10.8Gy)，以纵隔淋巴结清扫作为术前治疗的主要研究终点。
43例(75%)达到主要研究终点的患者中，27例患者(63%)达到了纵隔无病灶残留，所有患者的2年OS率为54% ，接受纵隔淋巴结清扫的患者OS率为75%。考虑到这些结果，很难确定在此类患者中进行诱导放疗的合适剂量。这需要进一步的前瞻性研究。
我们提到的放射野，尽管一些研究只照射受累的淋巴结,是否应该进行选择性淋巴结照射还不清楚。Fernandes及其同事进行的一项回顾性研究发现相比于选择性淋巴结照射而言，受累区域照射不增加局部结节控制失败率，且食管毒性发生几率的显著降低，说明受累区域照射的使用可能足以控制淋巴结,能较好的控制毒性。
诱导治疗后外科切除的客观风险
术前放化疗的另一个重点是诱导治疗后手术方式如全肺切除或袖状肺叶切除的客观风险，考虑到在诱导化疗后进行全肺切除术，报道的手术死亡率是不一致。诱导治疗后全肺切除术的术前死亡率在1.6%和18%之间，在INT0139Ⅲ期研究中报道的术前死亡率为26%，没有详细解释原因。
新辅助治疗后袖状肺叶切除的资料很少。根据3项关于诱导治疗后袖状肺叶切除安全性方面的研究，诱导治疗后袖状肺叶切除术不引起死亡率的增加或吻合口并发症的增加如支气管瘘。
回顾性研究结果表明，新辅助放化疗后全肺切除(12/39)和袖状切除(6/39)安全且无围手术期死亡率或并发症。因为全肺切除和袖状切除的安全性和有效性已明确，目前该术式已在大的医疗中心开展。
手术切除术后的远处转移
手术切除术后的远处复发率高是另一个问题。远处转移的发生率，特别是脑部比局部复发率高。关于局部晚期NSCLC患者多学科治疗后的脑转移的控制，一个Ⅲ期随机试验(肿瘤放射治疗组 0214)比较了预防性颅脑照射(PCI)和多学科治疗。PCI减少了脑转移的发生率；然而，OS或无病生存期都没有改善。作者得出结论，PCI不值得推荐。
因为局部晚期NSCLC患者无生存优势的证据，脑转移控制失败不能改善患者的生存，这推动了在外科切除术后加强新辅助和/或辅助化疗的研究。分子靶向治疗如EGFR-TKI和ALK抑制剂，有望用于新辅助和/或辅助治疗Ⅲ期NSCLC患者，需要进一步的前瞻性研究进行评估。
除EGFR和ALK融合基因外，其他新致癌基因包括c-ros，原癌基因1受体激酶ROS1，RET促癌基因(RET)，HER2，神经营养性激酶和受体1型(NTRK1)，已证实广泛参与肺癌的肿瘤生成和也是治疗的重要靶点。而且，Ⅰ期研究显示抗程序性细胞死亡1(PD-1)抗体进行免疫治疗可能有效。
用于晚期NSCLC的贝伐珠单抗，如诱导或辅助治疗，没有前瞻性研究确认这一药物的安全性和有效性。目前，贝伐珠单抗进行诱导和/或辅助治疗后再予以手术治疗只在临床试验中进行，因为存在出血和支气管胸膜瘘的手术风险。基于这些发现，针对这些癌基因的特异性分子靶向治疗也许适用于那些有N2的局部晚期NSCLC患者。
结论
本文对目前诱导治疗后手术治疗局部晚期可切除的Ⅲ期NSCLC患者的回顾性和前瞻性研究进行了系统综述。诱导治疗如放化疗后予以手术治疗可能是Ⅲ期NSCLC患者的一个很好的选择。最佳的治疗方式尚未明确，需要进一步的研究来证实和改善Ⅲ期NSCLC患者的预后。