对于某些特定的肺癌患者，亚肺叶切除术，包括：非解剖肺楔形切除术或解剖性肺段切除术，能否替代肺叶切除术成为一种可靠的外科手术治疗方法呢？
香港大学皇家玛丽医院心胸外科学者Alan D.L Sihoe等发表了一篇综述，详细介绍了小细胞肺癌中亚肺叶切除术的一些临床新证据。文章近期发表在近期的lung cancer上。
1、研究背景
仅仅50年前，全肺切除术是公认的肺癌患者的最佳外科治疗方法。之后十几年间，肺叶切除术逐渐成为了肺癌患者的首选手术方法。最近出现了新的争议：亚肺叶切除术，包括非解剖性楔形切除术和解剖性肺段切除术，是否是肺癌的一种新的外科首选治疗方案。亚肺叶切除术对患者呼吸功能影响较小，而且（至少是肺楔形切除术）操作简单，可通过微创手术完成。
近几年来，已有不少临床证据支持上述观点。今天大多数胸外科医生认为，相比任何形式的亚肺叶切除术，肺叶切除术能提供给肺癌患者更好的治愈机会。但这种情况正在逐渐演变。新的临床证据不断出现，对于部分非小细胞肺癌（NSCLS）患者，亚肺叶切除术能发挥重要的作用。
本文将主要介绍NSCLC中亚肺叶切除术一些新的临床证据。本文不会具体讨论楔形切除术和肺段切除术的具体手术方法。
2、外科文献中获得的一些临床证据
亚肺叶切除术并不是一个新名词。最早在1973年，有研究报道69名因支气管肺癌接受肺段切除术的患者，其5年生存率为56%。上世纪90年代，进一步回顾性研究显示，NSCLC患者行肺叶切除术和亚肺叶切除术的生存率没有统计学差异。1995年肺癌研究组发表了唯一一个关于临床分期为T1N0的NSCLC患者亚肺叶切除术和肺叶切除术的随机研究。
研究中，122名患者行亚肺叶切除术（包括82名肺段切除术患者），125名患者行肺叶切除术。亚肺叶切除术组年死亡率比肺叶切除术组高30%，有临界统计学意义。此外，亚肺叶切除术组的局部复发率比肺叶切除术组高300%，其中行楔形切除术的患者复发率比行肺段切除术的患者要高。
2.1、发病率下降的证据？
肺癌研究组的随机研究发现，术后12-18个月，亚肺叶切除组一秒用力呼吸容积（FEV1）平均下降5.2%，肺叶切除术组平均下降11.1%。自那时起，进一步研究证实，亚肺叶切除术对肺功能的影响较小，能更好的保护肺功能。
除了肺功能的保护作用，亚肺叶切除术也可能可以降低总发病率。De Zoysa就这一内容进行了一个系统的文献回顾。研究发现，有3个研究指出亚肺叶切除术可使术后总发病率下降，包括：并发症发生率下降、住院时间缩短、对肺功能影响降低。
2.2、生存率和肺叶切除术相同的证据？
肺癌研究组的随机研究发现，亚肺叶切除术后局部复发率超过17%。但此后研究发现，肺段切除术的局部复发率只有2-8%。Fernando等比较了124名接受亚肺叶切除术患者和167名接受肺叶切除术患者的预后。研究发现，肿瘤直径 < 2厘米的患者，两种手术方法的生存率没有差异。
Okada等研究也发现，对于肿瘤直径≤20毫米的IA期患者，肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术的生存率之间没有差异。Schuchert等进行了研究，评估了行完全切除（R0）的107名IA期NSCLC患者，这些患者肿瘤直径均≤1厘米。研究发现，肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术的复发率和5年生存率之间没有差异。
同一个研究组随后回顾性的研究了785名因孤立性肺结节而接受解剖性肺段切除术的患者。研究发现，对于最终病理分期为IA期的NSCLC患者，肺段切除术和肺叶切除术的复发率（肺段切除术14.5%，肺叶切除术13.9%）和5生存率（两组均为78%）之间没有差异。
Kate等比较了美国监测、流行病学和转归（SEER）数据库中688名行亚肺叶切除术患者和1402名行肺叶切除术患者的转归，这些患者均为I期NSCLC，肿瘤直径≤1厘米。研究发现，两组的总生存率和肺癌特异性生存率无统计学差异。这一结果提示，亚肺叶切除术似乎适用于肿瘤体积较小的肺癌。
最近，Altorki等针对国际早期肺癌行动计划中347名CT筛查发现有结节的NSCLC患者进行了评估，其中294名患者接受了肺叶切除术，53名接受了亚肺叶切除术。亚肺叶切除术和肺叶切除术的10年生存率分别为85%和86%。对于肿瘤直径≤20毫米的患者，其10年生存率分别为88%（亚肺叶切除术）和84%（肺叶切除术）。
然而部分研究结果并不支持亚肺叶切除术。另一个研究同样分析了SEER数据库，并未得到早先Kate等研究中类似的结果。Whitson等进行了一个更大规模的队列研究，评估了14473名I期NSCLC患者的预后。研究发现，接受肺叶切除术患者的肿瘤特异性生存率更好。Kraev等研究也发现，对于肿瘤直径 < 3厘米的患者，相比行楔形切除术，行肺叶切除术患者的生存期更长。
2005年Nakamura等进行了到目前为止唯一的关于亚肺叶切除术转归的meta分析。研究中共纳入了903名接受亚肺叶切除术患者和1887名接受传统肺叶切除术患者。术后1年、3年、5年亚肺叶切除术和肺叶切除术间生存率差异分别是0.7、1.9和3.6%。虽然术后1年、3年、5年生存率均是肺叶切除术组更好，但是所有这些生存率差异均未达到统计学意义。
因此研究最终指出，对于I期肺癌，亚肺叶切除术和肺叶切除术的术后生存率类似。
De Zoysa等进行了一个系统性综述发现，有3个研究中亚肺叶切除术患者的生存率极低。但进一步分析显示，这3个研究中患者年龄更大且肿瘤结节采样有限。在调整了这些变量后，作者发现两种手术方法（肺叶切除术和亚肺叶切除术）的生存率之间未存在显著差异。
但考虑到亚肺叶切除术已发表的相关数据，因此必须对上述研究结果抱有谨慎的态度。这是因为绝大多数研究是非随机的，研究中可能存在选择偏倚，包括：术前患者的危险因素、肿瘤组织学类型和肿瘤大小等。
3、亚肺叶切除术的预后影响因素
上述研究结论指出，对于部分患者，亚肺叶切除术的转归类似于肺叶切除术。Donahue等研究发现，某些因素会使亚肺叶切除术后患者生存率提高，包括：肿瘤直径 < 2厘米、肿瘤切除充分、行肺段切除术而不是楔形切除术、亚肺叶切除术中包含淋巴结清扫。
3.1、分期
首先也是必须牢记的是：所有临床证据都指出，亚肺叶切除术只适用于I期NSCLC患者。因此，必须首先确保对肿瘤准确分期，以除外转移性肿瘤。正电子发射断层扫描（PET）有助于发现有无转移。对于很多患者，纵隔镜检查和/或支气管内超声（EBUS）也能在亚肺叶切除术前明确纵隔分期情况。
3.2、肿瘤大小
De Zoysa等进行的系统性综述指出，对于肿瘤直径≤2厘米的患者，亚肺叶切除术和肺叶切除术的生存率类似。
Fernando等进行的研究指出，当肿瘤 < 2厘米时，亚肺叶切除术的生存率和肺叶切除术的生存率之间无显著差异。Okada等研究发现，对于体积较小的肿瘤，亚肺叶切除术和肺叶切除术的生存率类似。但是，对于直径 > 30毫米的肿瘤，肺叶切除术5年生存率为81.3%，肺段切除术的5年生存率只有62.9%。
Okumura等评估了144名接受肺段切除术的NSCLC患者（包括I期、II期和III期），同时和1241名同时期接受肺叶切除术的患者进行了比较。研究发现，除了大细胞肺癌外，pT1N0M0（IA期）和肿瘤直径 < 2厘米的患者，接受肺段切除术，5年和10年生存率分别为83%和83%；接受肺叶切除术，5年和10年生存率分别为81%和64%。
最近，Varlotto等评估了93名接受亚肺叶切除术的I期NSCLC患者，研究发现局部复发往往发生在肿瘤直径≥2厘米的患者中。此外，这个研究也发现，高肿瘤分级是亚肺叶切除术后复发的一个预测因素。
3.3、肿瘤切除的充分性/切缘的充分性
El-Sherif等研究中证实了充分切除肿瘤的重要性，该研究评估了55名行楔形切除术和26名行肺段切除术的NSCLC患者。研究发现，41名手术切缘距离肿瘤边界 < 1厘米的患者中，6名患者（14.6%）进展为局部复发。而40名手术切缘距离肿瘤边界≥1厘米的患者中，只有3名患者（7.5%）进展为局部复发。
3.4、肺段切除术和楔形切除术
近几年的研究均提示，亚肺叶切除术中，肺段切除术的预后要好于楔形切除术。在一个针对87名IA期NSCLC患者研究中，31名患者行楔形切除术，56名患者行肺段切除术。研究发现，相比楔形切除术，肺段切除术的局部复发更少、肿瘤相关生存率更佳。
Nakamura等最近评估了一个包括411名行胸腔镜（VATS）切除术的I 期NSCLC患者的队列研究，其中289名患者行肺叶切除术，38名患者行肺段切除术，84名患者行楔形切除术。研究发现，楔形切除术患者生存率较差。楔形切除术的风险比是肺叶切除术的4.3倍。
Koike等比较了楔形切除术和肺段切除术预后，发现楔形切除术的风险比是肺段切除术的5.8倍（局部复发）和3.2倍（疾病特异的较差生存率）。
Chamogeorgakis等进行的一个系统性综述指出，楔形切除术和肺叶切除术的转归在IA期NSCLC患者中是没有可比性的（楔形切除术较差）。然而，对于体积较小的肿瘤，肺段切除术的转归类似于肺叶切除术。
随着全世界范围内VATS应用经验的越来越丰富，目前已可通过这种微创手术方法来进行肺段切除术。越来越多证据表明，相比开胸手术，使用VATS完成肺段切除术，可降低死亡率、减少胸腔引流时间，减少住院天数。已有研究发现，机器人手术系统也可用于肺段切除术。最近一种全新的通过CT数据进行3维虚拟图像重建来指导支气管镜检查也已问世。
3.5、淋巴结清扫
Wolf等最近评估了154名接受亚肺叶切除术和84名接受肺叶切除术的NSCLC患者，肿瘤直径≤2厘米。总体而言，亚肺叶切除术患者的预后较差。但是，如果只将45名术中进行纵隔淋巴结活检的亚肺叶切除术患者和肺叶切除术患者进行比较时，两组的预后不存在差异。
Koike等最近评估了223名接受肺段切除术的NSCLC患者，肿瘤直径≤2厘米。研究发现，淋巴结活检是预后和复发的独立预测因子。De Zoysa等研究发现，当进行了充分淋巴结清扫后，肺叶切除术和亚肺叶切除术患者生存率之间无显著差异。
最近一个研究回顾性的评估了美国SEER数据库从1998年到2009年NSCLC相关数据发现，亚肺叶切除术中，高达51%的患者淋巴结活检失败。不幸的是，未行淋巴结活检的患者往往是一个高风险亚组，其生存率接近病理上N1分期亚组，而不是N0。
但是，Tsutan等针对618名接受亚肺叶切除术的IA期肺腺癌患者的研究，似乎得到了相反的结果。研究发现，所有高分辨CT上肿瘤直径 < 0.8厘米或PET/CT上最大标准摄取值 < 1.5的患者，均未发现有病理性淋巴结转移。
3.6、2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌国际多学科新分类方案
美国肺癌研究学会（ISALC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）联合工作组于2011年公布了肺腺癌的国际多学科新分类方案。新分类方案中纳入了两个新的概念：原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA，直径≤3厘米、局限性腺癌、肿瘤细胞以贴壁生长方式为主、无浸润或浸润最大径≤0.5厘米）。
这两类肺癌分类取代了过去的细支气管肺泡癌（BAC）。如果对这两类肺癌行完全切除术的话，他们的5年生存率分别为100%（AIS）或接近100%（MIA）。
一直以来，BAC在CT上均表现为毛玻璃影（GGO）。对影像学和组织病理学的临床研究发现，很多GGOs往往提示为肿瘤浸润前期、无浸润或早期肿瘤生长，即目前的AIS或MIA。最近的前瞻性研究发现，CT中GGO直径≤2厘米往往可以在影像学上诊断为无转移的外周肺腺癌或AIS。
对于胸部CT上明确有肿瘤占位的肺癌来说，肺叶切除术仍然是首选的手术治疗方法，即使肿瘤直径 < 2厘米（这些肿瘤很可能是非浸润性的）。但是最近一个大规模、随机研究指出，小结节病灶（直径≤10毫米或面积≤500mm3）、胸部CT上明确为GGO病变的，可以考虑诊断为AIS或MIA。对这类患者可给予密切随访或行亚肺叶切除术，而不是即刻行肺叶切除术。
Rami-Porta和Tsuboi等最近就9篇病例研究发表综述，评估了局限性BAC患者（CT上表现为单纯GGO病变、无淋巴结受累）中肺叶切除术或亚肺叶切除术的预后情况。这些病例在目前新分类方案中被划分为AIS或MAS。这些患者的5年生存率接近于100%（一个研究除外，因为未进行复发随访）。
另一个由肺癌研究组进行的系统性综述也指出，肿瘤直径 < 2厘米且50%以上为GGOs病变时，一般不太可能有N1或N2淋巴结转移。
日本最近的一项研究表明，上述研究得出的结论可推广应用到日常临床实践中。最近，Tsutani等评估了610名因IA期肺腺癌而接受手术切除治疗的患者。对于239名主要是GGO病变原发肿瘤的患者，肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术的3年无复发生存率之间无显著差异（肺叶切除术：96.4%，肺段切除术：96.1%，楔形切除术：98.7%）。
尽管肺腺癌分型对预后有一定影响作用，但是Dembitzer等最近进行的一项研究指出，对于亚肺叶切除术后患者，肿瘤大小才是影响生存率转归的最决定性因素。
3.7、辅助治疗
考虑到亚肺叶切除术后局部复发的可能性，辅助治疗一直是这一领域关注的重点。然而，对接受亚肺叶切除术的I期NSCLC患者，相比那些未接受术后放疗的患者，接受术后外部放疗的患者总生存率和疾病特异性生存率均显著下降。
有研究对术中近距离放疗疗效进行了评估。Fernando等评估了124名接受亚肺叶切除术的I期NSCLC患者，其中60名（48%）应用了术中近距离放疗，平均随访期为34.5个月。研究发现，放疗使局部复发率从17.2%下降到3.3%。Birdas等研究共纳入了167名Ib期NSCLC患者，其中126名接受肺叶切除术，41名接受亚肺叶切除术联合术中手术缝合线区域碘125近距离放疗。
研究发现，亚肺叶切除术联合术中放疗的局部复发率、无病生存期和总生存率与肺叶切除术组类似。最近针对术前肺功能较差的I期NSCLC患者进行了一个多中心、随机研究。受试者分为两组，一组接受术中近距离放疗+亚肺叶切除术，另一组只接受亚肺叶切除术，中位随访期为4.4年。
研究发现，术后局部复发率为7.7%，3年总生存率为71%，两组间无显著差异。术中近距离放疗不能降低亚肺叶切除术后的局部复发率。
有研究指出，术中使用机器人手术系统来进行放疗粒子置入可以使放疗部位和剂量更精确。
4、患者因素
选择是否行亚肺叶切除术的重要因素还应包括这个患者是否适合该手术。值得注意的是，患者往往因为存在肺叶切除术手术禁忌或手术风险较高时，才转而考虑行亚肺叶切除术。最常见的原因是：患者的肺功能较差或患者年龄较大。
4.1、肺功能
完整的肺功能检查是必须的，包括：肺活量、动脉血气分析、最好还包括一氧化氮弥散量（DLCO）评估。如果对肺功能仍存有疑问，还可以考虑行核素肺通气/灌注（VQ scan）检查来评估患者拟手术部位的呼吸功能。有研究表明可以通过VATS来进行肺段切除术。但是最近的研究也指出，即使在肺功能很差的患者中行肺叶切除术，术后死亡率和发病率也仍在能接受的范围内。
另一方面，Martin-Ucar等研究得出了不同的结论，研究结论支持亚肺叶切除术。该研究对象为预测术后FEV1 < 40%的I期NSCLC患者，研究共纳入了17名接受解剖性肺段切除术患者以及17名行肺叶切除术患者，两组患者匹配良好。两组患者的院内死亡率、并发症发生情况和住院时间上没有显著差异。
相比肺叶切除术，肺段切除术患者术后肺功能情况更好（肺段切除术，术后肺功能中位数增加12%；肺叶切除术，术后肺功能中位数减少12%）。
原发性肺癌切除后再次出现第二原发肺癌的患者肺功能一般较差，往往没有条件再次行解剖性肺叶切除术。Bae等针对40名有第二原发肺癌的患者（曾进行过一次肺癌切除术）进行了评估。研究发现，接受亚肺叶切除术患者的总生存率和无病生存率与接受肺叶切除术患者类似，但是亚肺叶切除术患者的围手术期死亡率和发病率较低。
Zuin等评估了121名有第二原发肺癌的患者，其中60名接受了亚肺叶切除术。研究发现，相比亚肺叶切除术，肺叶切除术的5年生存率更好（肺叶切除术5年生存率：57.5%，亚肺叶切除术5年生存率：36%）。
同时有研究显示，多发原发性肺癌患者也可从亚肺叶切除术中获益。Kocaturk等针对这一亚组患者进行了研究，共招募了26名这样的患者。研究发现多次亚肺叶切除术并不会影响患者生存率，因此亚肺叶切除术可能是肺叶切除术或全肺切除术的一个可行的替代方案。
4.2、老年人
除了肺功能的保护作用以外，亚肺叶切除术也可降低总死亡率。Kilic等研究指出，对于年龄 > 75岁的患者，肺段切除术可使术后主要并发症的发生率从25.5%（肺叶切除术的术后并发症发生率）降低到11.5%。Okami等在另一个研究中评估了79名行标准肺叶切除术和54名行亚肺叶切除术患者的转归，所有这些患者均是年龄≥75岁的IA期NSCLC患者。研究发现，两组患者的转归无显著差异。
最近，Dell’Amore等评估了319名年龄≥75岁、为治疗肺癌行肺切除术的患者。研究发现，行全肺切除术的患者术后转归明显较差。行亚肺叶切除术和肺叶切除术的患者，总死亡率之间无显著差异。
5、下一步研究方向
很多亚肺叶切除术的证据只是来自于回顾性病例研究。这些研究结论的效力会影响亚肺叶切除术被广泛接受。为了解决这个问题，一个多中心、随机临床研究（癌症和淋巴瘤B组研究［CALBG 140503］）目前正在进行中。该研究共招募了超过1200名IA期周围型NSCLC患者，肿瘤直径≤2厘米。
日本临床肿瘤学组和西日本肿瘤组也正在进行另一个大规模随机研究（JCOG0802/WJOG4607L ）。研究与CALGB类似，目标是招募超过1100名周围型NSCLC患者，肿瘤直径≤2厘米。
亚肺叶切除术并不是NSCLC患者除了肺叶切除术之外唯一的选择。立体定向放射治疗（SBRT）和消融疗法，如：射频消融（RFA）和微波消融（MWA），已经能运用到部分患者上。这些治疗方法本质上是非手术性的。已有研究评估了亚肺叶切除术、RFA/MWA和SBRT这些治疗方法生存率情况，得出的结论各不相同。
Mahmood等最近发表的系统性综述比较了亚肺叶切除术和SBRT治疗后的转归，研究对象为I期NSCLC患者、因手术风险太高而不能行肺叶切除术的。研究发现，亚肺叶切除术的3年总生存率较高（亚肺叶切除术组3年总生存率：87.1%，SBRT治疗3年总生存率：45.1-57.1%）。
美国曾开展过一个前瞻性、多中心、随机临床研究（ACOSOG Z4099），但因患者转归较差而最终停止。
虽然有研究指出RFA/MWA和SBRT治疗生存率尚可，但是这些治疗方式有两个很大的缺陷。首先，作为非手术治疗方法不能确保肿瘤组织被100%的清除。第二，非手术治疗方法不能对淋巴结进行组织病理学评估，因此不能对患者进行正确的分期。
6、总结
肺叶切除术仍然是早期NSCLC患者的首选治疗方案。目前亚肺叶切除术相关的研究证据不管从数量还是质量上都不足以使NSCLC的临床实践发生改变。目前，亚肺叶切除术只对于部分特定的NSCLC患者是一个有效的治疗选择。就如之前所讨论的，这些患者包括如下特征：
I、明确疾病只处于IA期
II、肿瘤体积较小，直径在2-3厘米之间
III、周围型肺癌（边界清晰）
IV、CT影像上主要是GGO表现
可进行亚肺叶切除术的术前CT表现包括：肿瘤位于肺实质外1/3处；肿瘤直径 < 3厘米；没有支气管受累的证据。若没有充分满足上述情况，而试图进行亚肺叶切除术时，会使手术风险增加，包括：肿瘤切除不充分、缝合处裂开等。至少有一个研究提示，大细胞肺癌在亚肺叶切除术后，预后较差。
从患者角度来说，年龄较大和较差的肺功能并不是绝对的禁忌症，在部分情况下反而是亚肺叶切除术的相对适应症。
从外科医生角度，若希望通过亚肺叶切除术得到最佳转归，需包含下列条件：进行肺段切除术（而不是楔形切除术）以及完全的淋巴结清扫。放射治疗并不是一个有效的辅助治疗方式。同时也并不清楚，相比肺叶切除术，亚肺叶切除术能否降低发病率。
亚肺叶切除术应和放疗/SBRT、消融治疗及姑息治疗一起作为那些不能行肺叶切除术患者的选择之一。在这样的背景下，亚肺叶切除术可以提供那些传统治疗方式所没有的手术治疗方案。